Estudios para Evaluar la Biodisponiobilidad y Adhesividad de Diferentes Formulaciones de Parches Trasdérmicos de Rotigotina

• AUTOR : Elshoff J, Timmerman L, Bauer L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of the Bioavailability and Adhesiveness of Different Rotigotine Transdermal Patch Formulations
• CITA : Current Medical Research and Opinion 29(12):1-6, Dic 2013
• MICRO : Los estudios aquí presentados demostraron bioequivalencia e indicaron una adhesividad comparable del parche de rotigotina estable a temperatura ambiente, el parche original y el parche con cadena de frío.

Introducción

La rotigotina (RTG) es un agonista del receptor de dopamina con actividad sobre los receptores D1 a D5 y también sobre sitios específicos adrenérgicos y serotoninérgicos. El parche transdérmico de RTG está aprobado en Europa y Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) tanto en estadios tempranos como avanzados, y del síndrome de las piernas inquietas (SPI) moderado a grave. Luego de su aprobación, se informaron casos, en 2008, de formación de cristales en parches de RTG conservados a temperatura ambiente. La cristalización ocurrió debido a la precipitación de una forma polimórfica más estable que no había sido detectada durante el desarrollo farmacéutico. Los cristales estaban compuestos por RTG pura y no representaban problemas de seguridad. No obstante, surgió la preocupación de que la cristalización redujera la biodisponibilidad de la RTG dentro del parche y, por lo tanto, la eficacia terapéutica. Más tarde, se desarrolló un sistema de conservación y distribución con mantenimiento de la cadena de frío para reducir la formación de cristales, implementado temporariamente en Europa en junio de 2008. En 2012 la industria creó un parche estable a temperatura ambiente que fue aprobado por la FDA y por la European Medicines Agency (EMA).

Con respecto a los parches con cadena de frío (PCF), las investigaciones mostraron que la conservación de los parches de RTG a bajas temperaturas reducía la formación de cristales de modo que < 10% de la superficie del parche se veía afectada durante los primeros 6 meses, que después se extendió a 18 meses. Para la fabricación de los PCF se empleó RTG de tipo 2 y se instruyó a los farmacéuticos y a los pacientes a conservar los parches en la heladera. Más tarde, como se mencionó, se diseñó un parche estable a temperatura ambiente (PR2.2.1) con RTG de tipo 2.

En el presente trabajo se publican datos provenientes de 3 estudios realizados para determinar si los nuevos parches estables a temperatura ambiente presentaban similar biodisponibilidad y adhesividad a los parches originales y a los PCF. Se realizaron 2 estudios de bioequivalencia en individuos sanos (SP951 y SP0987) y un estudio de adhesividad de los parches en pacientes con EP (SP1066).

Métodos

Se realizaron 2 estudios abiertos, aleatorizados y cruzados, en varones sanos voluntarios. El SP951 examinó la bioequivalencia de los parches originales (PR1.0) a los PCF (PR2.1.1) y el estudio SP0897 examinó la bioequivalencia del PCF (PR2.1.1) y el parche estable a temperatura ambiente (PR2.2.1). Los voluntarios recibieron una única aplicación de cada formulación de RTG en orden aleatorizado. Los parches se utilizaron durante 24 horas con un período de al menos 5 días entre aplicaciones. Se empleó el parche más pequeño para el tratamiento de la EP en estadios tempranos (2 mg/24 horas; 10 cm²), dado que los estudios de fase 1 indicaron que era bien tolerado por los individuos sanos. En ambos estudios, los parámetros farmacocinéticos primarios fueron AUC _(0-tz) (sigla en inglés para área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde 0 hasta la última concentración cuantificable y C_máx (máxima concentración plasmática) de RTG no conjugada. Solo en SP0987 se utilizó el parámetro primario adicional AUC(0-). Se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad de cada parche.

Los autores realizaron un estudio aleatorizado cruzado a doble ciego (SP066) para comparar la adhesividad del parche estable a temperatura ambiente (PR2.2.1) con el PCF (PR2.1.1) en pacientes con EP idiopática que ya habían recibido tratamiento con RTG y emplearon el parche más grande disponible (8 mg/24 horas; 40 cm²). Los pacientes recibieron 2 días consecutivos de tratamiento con cada parche, con la secuencia determinada por aleatorización. La variable principal fue el puntaje promedio de 2 días de adhesividad del parche de 24 horas de aplicación: 0 = 90-100% de adherencia sin despegarse de la piel; 1 =75-< 90% de adherencia (cierto despegamiento de la piel); 2 = 50 -< 75% de adherencia (menos de la mitad del parche se despega de la piel); 3 = < 50% de adherencia (más de la mitad del parche se despega de la piel sin salirse); 4 = parche totalmente despegado de la piel.

Resultados

En el estudio SP951 se aleatorizaron 52 voluntarios con edad promedio de 38.9 ± 9.4 años e índice de masa corporal (IMC) promedio de 24.8 ± 1.9 kg/m², de los cuales 48 completaron el estudio y 44 fueron incluidos en el análisis farmacocinético. En el SP0987, se aleatorizaron 50 voluntarios con edad promedio de 35.8 ± 10.7 años e IMC promedio de 24.1 ± 2.6 kg/m², de los cuales 48 completaron el estudio y 40 fueron incluidos en el análisis farmacocinético. Las curvas de concentración plasmática-tiempo fueron muy similares para el parche original y el PCF, y para el PCF y el nuevo parche estable a temperatura ambiente. Las concentraciones plasmáticas de RTG no conjugada aumentaron rápidamente luego de 3 horas, alcanzaron un máximo a las 16 horas después de la administración y permanecieron relativamente estables hasta el retiro del parche a las 24 horas, tras lo cual las concentraciones plasmáticas promedio disminuyeron rápidamente. La media geométrica para los parámetros farmacocinéticos fueron similares para el PCF y para el parche original en SP951 (AUC_(0–tz)): 2.68 ng/mL*h [coeficiente geométrico de variación promedio: 56.1%] frente a 2.71 ng/mL*h [57.3%]; Cmáx: 0.131 ng/mL [49.1%] frente a 0.136 ng/mL [53.1%]) y para el parche estable a temperatura ambiente frente al PCF en SP0987 (AUC(_0–tz)): 4.51 ng/mL*h [61.0%] frente a 4.87 ng/mL*h [56.1%]; AUC_(0–1): 4.61 ng/mL*h [59.7%] frente a 4.97 ng/mL*h [54.6%]; Cmáx: 0.23 ng/mL [57.4%] frente a 0.23 ng/mL [51.6%]).

Las estimaciones puntuales para la relación de los parámetros farmacocinéticos primarios indicaron una exposición muy similar a RTG con el PCF frente al parche original en SP951 (AUC_(0–tz): 0.99; Cmáx: 0.96, y con el parche estable a temperatura ambiente frente al PCF en SP0987 (AUC_(0–tz): 0.90, AUC^(0–1): 0.90, Cmáx: 0.95).

Con respecto a la adhesividad de los parches, en el estudio SP1066, fueron aleatorizados 56 pacientes con EP idiopática, con edad promedio de 69.6 ± 8.3 años, 68% varones. La mediana de los puntajes de adhesividad fue similar para los parches estables a temperatura ambiente (0) y para los PCF (0.5). Los análisis sugirieron que la adhesividad promedio de los 2 tipos de parches fue similar.

En los 3 estudios, la RTG fue en general bien tolerada. En el SP951 4 voluntarios discontinuaron en forma prematura, 3 porque retiraron el consentimiento y uno porque el parche se desprendió por completo. En el estudio SP0987, 2 personas discontinuaron por efectos adversos: uno con el parche estable a temperatura ambiente, por cefalea, náuseas, hiperhidrosis y mareos graves, y otro con el PCF por hiperhidrosis y mareos. En SP1066 no hubo discontinuaciones prematuras. La mayoría de los efectos adversos en los 3 estudios fueron leves o moderados y relacionados con la estimulación dopaminérgica y la aplicación transdérmica. En SP1066, la piel en el sitio de aplicación no mostraba irritación o mínimo eritema en 81% de los casos. Además, se observaron menos reacciones cutáneas con el parche estable a temperatura ambiente que con el PCF.

Discusión

De acuerdo con los resultados de los estudios SP951 y SP0987, se estableció la bioequivalencia del parche original (PR1.0) y el PCF (PR2.1.1), y el PCF (PR2.1.1) y el parche estable a temperatura ambiente (PR2.2.1). En ambos estudios de bioequivalencia se empleó el parche de 2 mg/24 horas. Los autores explican que, dado que la farmacocinética de la RTG se relaciona con la dosis hasta dosis supraterapéuticas (24 mg/24 horas), los resultados se consideran representativos en el intervalo de dosis terapéuticas. Por otro lado, la adhesividad de los parches puede diferir entre individuos sanos y aquellos con EP, cuyos síntomas pueden incluir alteraciones cutáneas. Los resultados del estudio SP1066 realizado en pacientes con EP indican que la adhesividad y la tolerabilidad del parche fueron comparables entre el PCF y el estable a temperatura ambiente.

El parche estable a temperatura ambiente está aprobado y disponible para los pacientes con EP y SPI tanto en Europa como en Estados Unidos. Además de cumplir los requisitos de la EMA y la FDA, las medidas tomadas para resolver el tema de la cristalización sin la necesidad de la conservación en frío implican que los pacientes ya no deben guardar los parches en la heladera y pueden transportarlos fácilmente cuando viajan. El incumplimiento de las indicaciones es frecuente en los pacientes con EP que requieren esquemas terapéuticos cada vez más complejos a medida que avanza la enfermedad. Esto constituye un problema significativo, dado que se asocia con una disminución de la eficacia del tratamiento y con el deterioro de la calidad de vida. Los factores que afectan la adherencia al tratamiento comprenden la complejidad del esquema terapéutico, la frecuencia de la administración, la incidencia de efectos adversos y la forma de administración. Por lo tanto, la administración de RTG mediante un parche transdérmico con una aplicación una vez por día probablemente contribuyó a los altos niveles de cumplimiento terapéutico de los pacientes observado en la práctica clínica.

En conclusión, los estudios aquí presentados demostraron bioequivalencia e indicaron una adhesividad comparable del parche de RTG estable a temperatura ambiente, el parche original y el PCF.

Ref : NEURO, NEUPRO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología