Evaluación Crítica del Estudio WHI (Women’s Health Initiative)

• AUTOR : Klaiber EL, Vogel W y Rakko S
• TITULO ORIGINAL : A Critique of the Women’s Health Initiative Hormone Therapy Study
• CITA : Fertility and Sterility 84(6):1589-1601, Dic 2005
• MICRO : Los autores opinan que el estudio Women’s Health Initiative fracasó en demostrar los beneficios de la terapia hormonal en la posmenopausia, y lo atribuyen a la elección del esquema hormonal, la edad avanzada de la cohorte y el análisis estadístico inadecuado.

Introducción

La publicación de informes del estudio WHI (Women´s Health Initiative (WHI) o Iniciativa para la Salud de la Mujer), referidos a la terapia hormonal (TH) con estrógenos equinos conjugados (EEC), solos o asociados con acetato de medroxiprogesterona (AMP), dio origen a cuestionamientos acerca de la eficacia y la seguridad de la TH en la posmenopausia. Ambos esquemas fueron evaluados en mujeres con menopausia natural de entre 50 y 79 años (edad promedio: 63 años), que en su mayoría no habían recibido TH previoas, y la asociación con AMP se realizó en pacientes no histerectomizadas.

El principal objetivo principal del estudio fue establecer el efecto de dos 2 regímenes diferentes de TH sobre las enfermedades cardiovasculares y el cáncer de mama.

Consecuencias del amplio intervalo de edad de la población en estudio

El promedio de edad en el estudio WHI fue de 63.2 años (50 a 79), a diferencia del estudio de salud de las enfermeras (Nurse’s Health Study) realizado antes, que mostró buenos resultados con el uso de estrógenos y en el cual la edad de las participantes era de 30 a 55 años. Las estadísticas muestran que en el intervalo de 55 a 64 años se duplican las muertes por enfermedad cardiovascular respecto del grupo de mujeres de 45 a 55 años; además, aumentan en forma menos acentuada las muertes por accidente cerebrovascular.

El primer informe del estudio WHI planteaba que en las mujeres con enfermedad coronaria establecida, las proporciones de riesgo (PR) para cardiopatía coronaria (tanto para infarto de miocardio no fatal como para muerte por enfermedad coronaria) serían similares entre grupos con TH y con placebo.

La evaluación del contenido de calcio coronario es un marcador de arteriopatía coronaria subyacente, cuyo percentil 90 es alcanzado por un 60% de las mujeres de 60 a 64 años, mientras que en las mayores de 65 años, este porcentaje alcanza el 75%. Entre las participantes del estudio WHI, sólo 33% de las tratadas con EEC/AMP eran < 60 años y una gran mayoría tenían entre 10 y 29 años de menopausia (67%), por lo que es probable que un número importante de ellas ya presentaran aterosclerosis subclínica antes del inicio de la TH.

Cuando se realizó la evaluación por expertos, se generaron críticas al estudio WHI dirigidas principalmente a la rama que evaluó estrógenos asociados con progestágenos, centradas en el amplio intervalo de edades de la cohorte, pero que pueden aplicarse a las dos 2 ramas del estudio. La evaluación crítica del análisis estadístico acerca de los datos concernientes a mujeres de 50 a 54 años con TH combinada demostró que carecía de la potencia estadística necesaria para estimar los efectos sobre las enfermedades cardiovasculares en ese grupo etariode edad. Luego de evaluar el diseño, el análisis estadístico y los resultados de la rama de estrógenos y progestágenos, una crítica publicada expresó preocupación con respecto a la significación de las PR informadas para cáncer de mama y cardiopatía isquémica, ya que se consideró que los datos no cumplieron con los criterios de significación estadística. En consecuencia, los resultados expuestos deben interpretarse con precaución, puesto que muchas de las diferencias observadas podrían deberse al azar.

Los esquemas de TH evaluados fueron dos2: estrógenos asociados con progestágenos (EEC/AMP) o solos (EEC); los resultados mostraron que la TH combinada se asoció con leve aumento de cardiopatía coronaria, cáncer de mama, accidentes cerebrovasculares y tromboembolismo pulmonar. Por su parte, con EEC solos, hubo leve descenso de los casos de cardiopatía coronaria y disminución no significativa de los casos de cáncer de mama, acompañados por el incremento de los accidentes cerebrovasculares, similar al observado con EEC/AMP. También aumentaron los casos de tromboembolia pulmonar, pero en menor grado que con la TH combinada. Las diferencias enunciadas parecen indicar que el progestágeno contribuye a los resultados desfavorables.

Los efectos beneficiosos sobre los lípidos habían sido demostrados en estudios observacionales, ya que los estrógenos por vía oral aumentan los niveles de colesterol asociado con las a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), reducen los valores de colesterol asociado con las a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y protegen contra la aterosclerosis coronaria y de las arterias carótidas. La mayor parte de los estudios previos se realizaron con estrógenos solos o con progestágenos cíclicos; se observó que ciertos progestágenos, en especial el AMP, podían contrarrestar los efectos favorables de los estrógenos y reducir así su acción cardioprotectora.

La intención en el estudio WHI fue evaluar los riesgos y los beneficios de la TH con un protocolo que evitara la influencia de posibles sesgos, para lo cual se diseñó, adecuadamente, un gran ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo. Las participantes que conservaban el útero recibieron un régimen diario por vía oral de 0.625 mg de EEC y 2.5 mg de AMP, mientras que en las mujeres sin útero se indicó sólo la dosis diaria de 0.625 mg de EEC.

Los datos mostraron que luego de 5.2 años de TH combinada, entre 10 000 mujeres, se presentaron más casos de cáncer de mama, accidente cerebrovascular y tromboembolismo pulmonar (8 de cada uno) y 7 de ataques cardíacos, mientras que ocurrieron se produjeron 6 casos menos de cáncer colorrectal y 5 de fracturas de cadera, en comparación con placebo. Con estas pequeñas cifras no significativas de efectos adversos, los autores decidieron interrumpir la rama de EEC/AMP, mientras que la rama de EEC solos continuó, por considerarse incierto el balance entre riesgos y beneficios. Por último, también se canceló esa rama, ya que hubo un aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular y tromboembolismo venoso.

Estos resultados se contraponen con informes previos, como el del estudio de las enfermeras, que se inició en 1976 e incluyó

121 700 participantes de 30 a 55 años, cuyos resultados hasta la última actualización muestran una disminución de los infartos de miocardio del 40% al 50% en las mujeres tratadas con estrógenos. Estudios posteriores han confirmado este hallazgo, que parece ser dependiente depender de la dosis y que se observa tanto con estrógenos solos como asociados con un progestágeno cíclico, administrados durante 10 a 14 días por mes.

Entre los factores que pueden explicar la disparidad con los resultados del estudio WHI, los autores consideran que en primer lugar está la edad de la población estudiada, seguida de la elección del progestágeno y su esquema de administración, ya que se utilizó AMP continuo en vez de cíclico.

Los resultados iniciales del estudio HERS no mostraron beneficios con el uso de un esquema combinado continuo de EEC/AMP, administrado a 2 763 mujeres posmenopáusicas con edad promedio de 67 años y enfermedad cardíaca establecida. De hecho, ya durante el primer año se observó un incremento de los casos de infarto de miocardio y de tromboembolismo pulmonar.

Razones para la utilización de un régimen combinado continuo de estrógenos equinos conjugados EEC y acetato de medroxiprogesterona AMP en el estudio WHI

La elección del régimen combinado continuo se realizó sobre la base de la mayor evidencia información precedente disponible, pero luego este criterio se modificó y se enunció que se buscaba evaluar los riesgos y los beneficios de la formulación de TH utilizada con mayor frecuencia en los EE.UU.

El componente estrogénico fue elegido por la mayor información evidencia preexistente, ya que la formulación de EEC se comercializaba desde 1942. Luego se optó por el AMP como progestágeno, por ser el de mayor prescripción en aquel país, aunque no se tuvo en cuenta que la principal indicación era cíclica y no continua. El régimen continuo se eligió por razones de conveniencia y un perfil de sangrado más aceptable, con el argumento de que no había otros motivos médicos para preferir uno u otro.

Los autores cuestionan esta elección, dado que los efectos del régimen continuo no habían sido suficientemente estudiados, mientras que las acciones beneficiosas de los esquemas cíclicos estaban bien demostradas.

Acetato de medroxiprogesterona AMP y riesgo cardiovascular

El esquema utilizado en el estudio WHI se había evaluado en trabajos previos y los resultados coinciden en mostrar una elevada tasa de amenorrea con atrofia endometrial, atribuible a la dosis continua diaria de AMP, dado que este efecto no se observa con el progestágeno cíclico. Los datos disponibles permiten concluir que el esquema continuo seleccionado afectó significativamente la acción cardioprotectora de los estrógenos; asimismo, las evidencias en el momento de iniciar el estudio indicaban que el régimen más adecuado hubiera sido el combinado cíclico en vez del continuo.

Estrógenos y aterosclerosis

Se ha demostrado que la existencia de aterosclerosis afecta los efectos de los estrógenos sobre la función arterial. En un estudio de salud cardiovascular, la evaluación de la respuesta vasodilatadora mediada por flujo -un buen parámetro de función endotelial- mostró que las usuarias de hormonas sin antecedentes de enfermedad cardiovascular tienen respuestas 40% mayores que las no usuarias. Por su parte, las mujeres con arteriopatía coronaria que reciben TH muestran valores similares a las que no utilizan hormonas.

Los ensayos en poblaciones con edades promedio de 63 a 65 años, con arteriopatía coronaria, no pudieron demostrar efectos beneficiosos de la terapia con estrógenos, solos o asociados con progestágenos. Sin embargo, cuando se evaluaron mujeres más jóvenes, como en el estudio sobre estrógenos en la prevención de la aterosclerosis (Estrogen in the Prevention Atherosclerosis Trial, (EPAT), que incluyó a pacientes ≥ 45 años tratadas con estrógenos o placebo, la tasa de progresión de aterosclerosis carotídea subclínica, medida por el espesor de la íntima de la carótida común, fue más lenta en el grupo de tratamiento. En el estudio HERS, de prevención secundaria, el espesor de la íntima era aún mayor, lo que indica claramente una mayor extensión de la arteriopatía y podría explicar en parte la mala respuesta a la TH. Así, parece evidente que una vez establecida la placa ateromatosa arterial, los estrógenos tienen poco efecto sobre la arteriopatía coronaria.

Aunque autores del estudio WHI sostienen que la duración de la menopausia no afectó la incidencia de arteriopatía coronaria, los datos indican lo contrario, ya que las pacientes tratadas con EEC/AMP con ≥ 20 años de menopausia tuvieron 68.1% más eventos cardíacos que las que recibieron placebo, mientras que con menor duración las diferencias porcentuales fueron inferiores. Las mujeres con 10 a 19 años de menopausia tuvieron una incidencia de eventos cardiovasculares 23.5% mayor con TH que con placebo, mientras que con < 10 años, los eventos fueron un 9% inferiores. La modalidad del análisis estadístico utilizado pudo contribuir al hecho de que los autores del estudio WHI no hayan podido demostrar estas diferencias, puesto que al incluir en el cálculo al grupo con 10 a 19 años de menopausia, los datos no alcanzaron significación estadística.

En opinión de los autores, los datos expuestos brindan mayor sustento al argumento de que la población evaluada tenía un promedio de edad demasiado avanzada como para esperar razonablemente que la administración de estrógenos pudiera ejercer acciones cardiovasculares beneficiosas.

Tasa de abandono

La tasa de abandono en el grupo tratado con EEC/AMP fue alta, del 42%, mientras que con placebo alcanzó el 38%; estos valores excedieron los previstos por el grupo que proyectó el estudio WHI. Se advirtió preocupación por la tasa elevada de abandono, ya que pudo afectar los resultados; asimismo, el alto grado de no cegamiento del grupo tratado contribuye a generar dudas acerca de la validez de los análisis estadísticos.

Cáncer de mama y estrógenos/progestágenos

Se informó de un ligero incremento en las neoplasias de mama en pacientes del estudio WHI tratadas con EEC/AMP, mientras que en el grupo con estrógenos solos hubo un leve descenso, ambos sin significación estadística. Estas observaciones parecerían indicar que el progestágeno aumenta la incidencia de cáncer de mama.

En un estudio colaborativo en gran escala, se analizaron datos individuales de 52 705 mujeres con cáncer de mama y 108 411 sin esa enfermedad provenientes de 51 estudios de 21 países. Los resultados mostraron que el riesgo relativo (RR) fue de 1.35 (intervalo de confianza del 95% IC,: 1.21-1.49) para usuarias de TH por 5 o más años; asimismo, aunque se han observado incrementos de cáncer de mama en usuarias de TH combinada continua, los informes no concuerdan en que ese aumento de riesgo se presente con otros esquemas.

En los informes del estudio WHI no se mencionan incrementos en la mortalidad por cáncer de mama, pero otros autores refirieron que luego de 10 años de TH observaron 24% menos de muertes por esa causa en las pacientes que recibían TH en el momento del diagnóstico, en comparación con las no usuarias. Estos datos provenían de mujeres que habían recibido estrógenos solos o con progestágenos cíclicos y coinciden con nuevos informes al señalar que las pacientes tratadas con TH tienen mejor pronóstico, ya que presentan con mayor frecuencia cáncer ductal in situ, tumores más pequeños, con ganglios negativos y enfermedad menos invasora.

La evolución del cáncer de mama, estimada en 7 a 10 años hasta su detección clínica, permite suponer que los hallazgos del estudio WHI puedan atribuirse a la acción combinada de la TH sobre una enfermedad preexistente.

Los niveles de estradiol en sangre no fueron evaluados en el estudio WHI ni en otros que investigaron TH y cáncer de mama, pero se ha observado que se incrementan con la TH, sobre todo en presencia de progestágenos, y varían con la duración de la menopausia. Este mayor nivel de estrógenos podría estimular en forma diferencial el crecimiento de tumores de mama preexistentes con receptores hormonales positivos.

Tanto la edad avanzada como la menopausia prolongada pudieron ser responsables del pronunciado aumento del estradiol y ambos factores se encuentran en una gran proporción de las participantes del estudio WHI, por lo que pudieron haber contribuido al incremento del riesgo de cáncer de mama informado.

Siempre que se consideran los riesgos y los beneficios de unla TH se debe tener presente que existe un pequeño incremento del riesgo de cáncer de mama; sin embargo, antes de la publicación de los informes del estudio WHI, se creía que los beneficios superaban a los riesgos, ya que un 5% de las mujeres fallecen por cáncer de mama, mientras que por enfermedades cardiovasculares mueren alrededor del 50%. Es importante tener presente, y así fue informado en el WHI, que la ecuación de riesgos y beneficios puede ser más favorable para otros regímenes de TH.

Otros regímenes de terapia hormonal: propuesta alternativa a la del estudio WHI

Aunque las evidencias sugieren que los estrógenos solos parecen una opción más segura que el tratamiento combinado, la posibilidad de cáncer de endometrio hace necesaria la investigación de nuevas variantes de TH combinada.

Es probable que el progestágeno más adecuado para una evaluación en gran escala sea la progesterona micronizada, ya que se asocia con el menor efecto de oposición a los estrógenos, a nivel cardíaco y cerebrovascular. Asimismo, cuando se utiliza en forma cíclica, protege adecuadamente al endometrio de la hiperplasia inducida por estrógenos.

Los estrógenos pueden ser administrados por vía transdérmica, con la ventaja de que se asocian con menores niveles de proteína C-reactiva, un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular. Otro beneficio de esta vía es que presenta menor incremento del riesgo de tromboembolismo venoso en comparación con la vía oral.

Estudio del Instituto Kronos

El Instituto Kronos para la Investigación de la Longevidad inició, a partir del año 2004, un estudio sobre los efectos de la administración temprana de estrógenos en mujeres de entre 40 y 55 años con 6 meses a 3 años de menopausia. Se evalúa un esquema de estrógenos continuos por vía oral o transdérmica, con progesterona micronizada intravaginal durante 10 días por ciclo; así se busca imitar el ciclo normal, además de reducir la exposición sistémica a la progesterona con el uso de la vía vaginal. Se realizará control radiológico y ecográfico de las arterias carótidas y coronarias durante 4 años a fin de evaluar el desarrollo de aterosclerosis coronaria y cerebral.

Una perspectiva necesaria

En el diseño de cualquier nuevo ensayo para evaluar los riesgos y los beneficios de la TH, la selección de la cohorte debería efectuarse en una población de mujeres con menopausia reciente, sin deficiencia prolongada de estrógenos, que puedan ser seguidas por períodos prolongados. Asimismo, deben controlarse los niveles séricos de estradiol, para ajustar las dosis a fin de mantener valores fisiológicos de premenopausia.

En esta crítica se intentó llamar la atención de numerosos médicos que, a partir de los resultados del estudio WHI, recomendaron a las mujeres la interrupción de toda TH, para que tuvieran en cuenta que un esquema de TH apropiadamente indicado y bien manejado constituye una herramienta invalorable en el tratamiento de la posmenopausia y permite mejorar y prolongar la calidad de vida de las pacientes.

Conclusiones

Un aporte del estudio WHI ha sido la confirmación de que la TH combinada continua es una mala elección para las mujeres con 10 a 20 años de menopausia, dado que se asocia con riesgos inaceptables. Sin embargo, las conclusiones del estudio WHI acerca de los riesgos y los beneficios de la TH no deben extenderse a esquemas bien evaluados de TH combinada cíclica, administrados a mujeres más jóvenes en el inicio de la menopausia.

En opinión de los autores, aunque el diseño utilizado en el estudio WHI era el adecuado para evaluar los efectos de la TH sobre la enfermedad cardiovascular, si no éstos no pudieron demostrarse antes, tampoco ni en el estudio los beneficios cardiovasculares del fármaco evaluado; y si, además, la selección de la cohorte fue incorrecta, entonces debe considerarse que el WHI un estudio WHI ha fracasado.

Los autores concluyen que, en estas circunstancias, tanto los médicos como sus pacientes posmenopáusicas deben evaluar la mejor evidencia información disponible para decidir racionalmente acerca de la TH. Estas evidencias indican que los estrógenos ejercen acciones beneficiosas a nivel óseo, cardiovascular y del sistema nervioso central, con efectos positivos sobre la salud.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología