Evaluación de la Eficacia del Acido Zoledrónico en la Protección contra las Fracturas y Persistencia del Efecto

• AUTOR : Boonen S, Eastell R, Black DM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Time-to-Onset of Antifracture Efficacy and Year-by-Year Persistence of Effect of Zoledronic Acid in Women with Osteoporosis
• CITA : Journal of Bone and Mineral Research 27(7):1487-1493, Jul 2012
• MICRO : El análisis general de 2 trabajos con ácido zoledrónico, administrado por vía intravenosa una vez por año, indica que el efecto protector contra la aparición de fracturas por osteoporosis se produce precozmente, a los 12 meses, y que el efecto persiste al menos durante 3 años.

Introducción

Numerosos trabajos demostraron que el tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de fracturas en las mujeres con osteoporosis (OP). Sin embargo, los esquemas de dosificación para los fármacos que se administran por vía oral pueden complicar la adhesión a la terapia y, por lo tanto, su eficacia. Los estudios clínicos sugirieron que el riesgo de fracturas surge en el transcurso del año que sigue al inicio del tratamiento; para el risedronato, 2 ensayos demostraron una disminución de la probabilidad de fracturas vertebrales y no vertebrales en los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento. Igualmente, en una investigación, el alendronato por vía oral redujo el riesgo de fracturas clínicas vertebrales, de fracturas clínicas en general y de fracturas no vertebrales en el transcurso de los 12, 18 y 24 meses, respectivamente. Cabe destacar, sin embargo, que la adhesión al tratamiento suele ser mayor en el contexto de los trabajos clínicos, respecto de lo que ocurre en la práctica diaria. En este último caso, el tiempo necesario hasta el inicio de la eficacia (TIE) podría ser bastante diferente.

Diversos estudios confirmaron que el cumplimiento del tratamiento sostenido, con los bisfosfonatos de uso diario, semanal o mensual, no suele ser el adecuado; la escasa adhesión se asocia con el aumento del riesgo de fracturas, de modo tal que el efecto protector podría disminuir en el transcurso del tiempo en los enfermos que no cumplen los esquemas de dosificación en la forma indicada. No obstante, hasta la fecha se dispone de muy pocos datos objetivos al respecto.

El ácido zoledrónico es un bisfosfonato que se administra en forma anual, por vía intravenosa. El Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PFT) y el HORIZON Recurrent Fracture Trial (HORIZON-RFT) mostraron que la administración de ácido zoledrónico, en dosis de 5 mg una vez por año, reduce sustancialmente el riesgo de fracturas en mujeres con OP posmenopáusica y en los hombres y las mujeres con antecedentes de fracturas de cadera por fragilidad. Sin embargo, ninguna de estas investigaciones evaluó el TIE ni el beneficio año a año.

El objetivo del presente análisis general fue, por ende, determinar el TIE del tratamiento con ácido zoledrónico en todas las mujeres que participaron en las 2 investigaciones mencionadas y evaluar la persistencia del efecto, mediante la valoración de la incidencia de fracturas clínicas en cada año de tratamiento.

Pacientes y métodos

El análisis post hoc abarcó a todas las mujeres incluidas en el HORIZON-PFT y en el HORIZON-RFT. El primero de ellos incluyó pacientes de 65 a 89 años, con OP posmenopáusica, con un T-score de densidad mineral ósea (DMO) en cuello femoral < -2.5 o < a -1.5, en combinación con hallazgos radiológicos de al menos 2 fracturas vertebrales leves o de una fractura vertebral moderada, al inicio del estudio. En el HORIZON-RFT se incluyeron pacientes de 50 años o más sometidas a reparación quirúrgica de fracturas de cadera, asociadas con traumatismos mínimos, en los 90 días previos.

En ambos trabajos, las participantes recibieron 5 mg de ácido zoledrónico, en infusión de 15 minutos, al inicio y a los 12 y 24 meses; el seguimiento se prolongó durante 3 años. En el HORIZON-RFT, el tratamiento comenzó en el transcurso de los 90 días que siguieron a la cirugía de cadera y se repitió cada 12 meses durante toda la investigación, con una mediana de seguimiento de 1.9 año. Las pacientes recibieron simultáneamente suplementos de calcio y vitamina D.

Los criterios de evaluación para el TIE fueron las reducciones acumuladas del índice de fracturas clínicas en general, de fracturas clínicas vertebrales y de fracturas no vertebrales a los 6, 12, 18, 24 y 36 meses en las enfermas asignadas a ácido zoledrónico, respecto de las pacientes que recibieron placebo.

La persistencia del efecto protector se valoró mediante el análisis de la incidencia anual de estos tipos de fracturas, en el curso de 3 años. Con los datos del HORIZON-PFT también se determinó la incidencia anual de fracturas vertebrales morfométricas.

El TIE se calculó con curvas de Kaplan-Meier; la significancia estadística en cada momento de valoración y las diferencias en la incidencia acumulada de fracturas entre los grupos se conocieron con modelos de regresión de Cox. El TIE se definió como el momento en el cual se observaron diferencias significativas entre los grupos (p < 0.05). En los análisis se efectuaron los ajustes correspondientes según la edad y el número de infusiones de ácido zoledrónico.

Para la valoración de la persistencia del efecto, los datos de la incidencia de fracturas se analizaron con modelos de ecuaciones de estimación generalizadas; la misma metodología se aplicó para estimar los odds ratio (OR) de fracturas para el ácido zoledrónico, respecto del placebo.

Resultados

Fueron evaluadas 1 619 mujeres del HORIZON-RFT y 7 736 pacientes del HORIZON-PFT; las características basales de las enfermas de ambos estudios fueron similares.

En las enfermas asignadas al tratamiento con ácido zoledrónico, el riesgo de cualquier fractura clínica se redujo significativamente a los 12 meses (hazard ratio [HR]: 0.75; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.61 a 0.92; p = 0.0050). La disminución importante del riesgo de fracturas se mantuvo en todas las valoraciones posteriores. El riesgo también tendió a ser inferior a los 6 meses (HR: 0.77; IC 95%: 0.57 a 1.03; p = 0.0800).

Para el riesgo de fracturas clínicas vertebrales, el TIE siguió un patrón similar, ya que se constató una disminución considerable del riesgo a los 12 meses (HR: 0.43; IC 95%: 0.24 a 0.77; p = 0.0035) y a los 6 meses (HR: 0.47; IC 95%: 0.21 a 1.04; p = 0.0553).

El riesgo de fracturas no vertebrales disminuyó a partir del sexto mes, pero la reducción no fue sustancial hasta 18 meses después de comenzado el tratamiento (HR: 0.77; IC 95%: 0.64 a 0.92; p = 0.0049). En los análisis con ajuste según la edad y el número de infusiones se comprobaron los mismos resultados, es decir, reducciones significativas del riesgo de fracturas clínicas y de fracturas clínicas vertebrales a los 12 meses (p = 0.0039 y p = 0.0049, respectivamente). En cambio, el riesgo de fracturas no vertebrales recién se redujo significativamente a los 18 meses (p = 0.0036).

La incidencia de fracturas clínicas fue sustancialmente más baja en las enfermas que recibieron ácido zoledrónico, respecto de placebo, en cada uno de los 3 años. El primer año, el OR para el ácido zoledrónico, respecto del placebo, fue de 0.74 (IC 95%: 0.60 a 0.91; p = 0.0044); al segundo año, el OR fue de 0.53 (IC 95%: 0.42 a 0.66; p < 0.0001), en tanto que en el tercer año, el OR fue de 0.61 (IC 95%: 0.48 a 0.77; p < 0.0001). El OR global para cualquier fractura clínica, en el transcurso de los 3 años, fue de 0.62 (IC 95%: 0.54 a 0.71; p < 0.0001) para el ácido zoledrónico respecto del placebo.

La frecuencia de fracturas clínicas vertebrales también fue considerablemente más baja en las pacientes asignadas a ácido zoledrónico, respecto de las participantes de los grupos control, en cada uno de los 3 años. Se encontró una reducción algo mayor en la incidencia de fracturas clínicas vertebrales al segundo año, en comparación con los años 1 y 3 (p = 0.0082). El riesgo global de fracturas clínicas vertebrales, en los 3 años, fue sustancialmente más bajo en las enfermas tratadas con ácido zoledrónico, respecto de las mujeres asignadas a placebo (OR: 0.25; IC 95%: 0.16 a 0.38; p < 0.0001).

El tratamiento con ácido zoledrónico redujo el riesgo de fracturas no vertebrales, en comparación con el placebo, en el curso de los 3 años (OR: 0.70; IC 95%: 0.61 a 0.81; p < 0.0001). El efecto protector fue significativo en el segundo (p = 0.0003) y tercer año (p = 0.0009), aunque no así en el primero (p = 0.0921; p para la interacción = 0.2167)

En los análisis con ajuste según la edad y el número de infusiones, el ácido zoledrónico redujo significativamente el riesgo de cualquier fractura clínica y de las fracturas clínicas vertebrales en todos los momentos de valoración (p < 0.005 para cada año y para ambos tipos de fracturas). Los OR al segundo año fueron inferiores a los de los años 1 o 3 (interacción para cualquier tipo de fractura clínica, p = 0.0971; interacción para las fracturas clínicas vertebrales, p = 0.0082). La incidencia de fracturas no vertebrales también fue sustancialmente más baja en las pacientes tratadas con ácido zoledrónico, respecto del placebo, en los años 2 y 3 (p < 0.001); no se encontraron diferencias sustanciales en el efecto protector en el transcurso de los 3 años (p para la interacción = 0.2162).

En las pacientes del HORIZON-PFT, el tratamiento con ácido zoledrónico disminuyó el riesgo de fracturas vertebrales morfométricas en cada uno de los 3 años (p < 0.001 en todos los casos). Sin embargo, los OR de nuevas fracturas vertebrales morfométricas en los años 2 y 3 fueron más bajos en comparación con el OR al primer año (0.18 y 0.27, respecto de 0.40, con una interacción significativa, p = 0.0221).

Discusión

El presente análisis conjunto de 2 estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo sugirió que la administración anual de ácido zoledrónico reduce el riesgo de cualquier fractura clínica y de las fracturas clínicas vertebrales, en el transcurso del año que sigue a la administración. Además, el efecto persiste, al menos, durante 3 años. En el HORIZON-PFT, el ácido zoledrónico también disminuyó la incidencia de nuevas fracturas vertebrales morfométricas en cada uno de los 3 años del estudio. Las infusiones anuales redujeron la probabilidad de fracturas no vertebrales en el curso de los 18 meses de iniciada la terapia; el beneficio se mantuvo en todos los momentos posteriores de evaluación. En estudios previos se observó esta misma diferencia en el inicio del efecto, en términos de las fracturas clínicas vertebrales y de las fracturas no vertebrales; esta diferencia sería atribuible a que, en el primer caso, el efecto se debe a la reducción de la resorción ósea, un fenómeno que ocurre rápidamente en el curso del tratamiento, en tanto que para que disminuya el riesgo de fracturas no vertebrales es necesario el aumento de la DMO, para lo cual se requiere más tiempo de exposición a la terapia.

La mayoría de los trabajos clínicos con agentes que inhiben la resorción ósea evaluó la incidencia acumulada de fracturas o la reducción del riesgo al final del estudio; esta metodología, sin embargo, no permite identificar diferencias en la eficacia de la terapia a distintos intervalos. El presente trabajo, en cambio, demostró que el ácido zoledrónico disminuye el riesgo de fracturas a partir del primer año y que el efecto persiste, al menos, por 3 años.

La persistencia de la eficacia podría obedecer a diversos factores; por ejemplo, el ácido zoledrónico se asocia con mayor afinidad por la hidroxiapatita, lo cual contribuiría al efecto sostenido y permitiría la administración del fármaco a intervalos prolongados. La mayor adhesión a los tratamientos anuales, en comparación con las terapias diarias, semanales o mensuales sería otro factor de importancia en este sentido. De hecho, numerosos trabajos demostraron un nivel bajo de cumplimiento del tratamiento con los bisfosfonatos que se administran con más frecuencia y una vinculación entre la menor adhesión y el incremento del riesgo de fracturas.

Las limitaciones principales del presente trabajo tuvieron que ver con el diseño post hoc y con el hecho de que los intervalos de confianza fueron amplios, de modo tal que las observaciones no pueden considerarse definitivas.

Conclusión

Los resultados del presente análisis global post hoc indicaron que el ácido zoledrónico reduce significativamente el riesgo de fracturas clínicas, luego de una o dos dosis. La administración reiterada se asocia con la persistencia de la eficacia terapéutica, al menos durante 3 años.

Ref : GINECO, ENDO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología