Evaluación de los Efectos Adversos Cardiovasculares de la Rosiglitazona

• AUTOR: Singh S, Loke YK, Furberg CD
• TITULO ORIGINAL: Long-Term Risk of Cardiovascular Events with Rosigliazone: A Meta-Analysis
• CITA: JAMA 298(10):1189-1195, Sep 2007
• MICRO: Los efectos adversos de la rosiglitazona aproximadamente duplican el riesgo de insuficiencia cardíaca e incrementan en un 42% el riesgo de infarto agudo de miocardio, sin ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular.

Después de la exclusión del mercado de la troglitazona, otras 2 tiazolidinedionas -rosiglitazona y pioglitazona- fueron aprobadas en 1999 para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En el momento de la aprobación, no se informaron efectos adversos graves, sino que, por el contrario, se comunicaron algunos beneficios sobre los factores de riesgo cardiovascular; entre ellos, resistencia a la insulina, presión arterial, microalbuminuria, niveles de proteína C reactiva y engrosamiento intimal carotídeo. Sin embargo, desde la aprobación de ambos fármacos, se comunicó un número de eventos adversos graves. La rosiglitazona se relacionó con un espectro de eventos adversos potencialmente serios, como insuficiencia cardíaca (IC), pérdida de la visión, fracturas en pacientes mujeres y, más recientemente, infarto agudo de miocardio (IAM).

No hay información derivada de estudios clínicos sobre la reducción de las complicaciones macrovasculares de la diabetes con rosiglitazona. También es limitada la información disponible acerca de la magnitud de los eventos adversos. El objetivo de este metanálisis fue la revisión sistemática de la información actual sobre los riesgos de IAM, IC y mortalidad cardiovascular con el empleo prolongado de rosiglitazona.

Material y métodos

Los estudios incluidos debían expresar su intención de evaluar los eventos adversos cardiovasculares entre los «objetivos» o «métodos» y comunicar explícitamente los datos sobre IAM, IC y mortalidad cardiovascular. Otros criterios de inclusión fueron los siguientes: estudios controlados y aleatorizados sobre rosiglitazona de al menos 12 meses de duración; participantes con deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2; y empleo de rosiglitazona como droga de estudio y de un grupo control, que podía ser placebo u otra droga hipoglucemiante oral no tiazolidinediona.

Se calculó el número necesario para la producción de un efecto adverso (NNA), que es el número de pacientes que se necesita tratar con rosiglitazona, más que con placebo o un comparador, para que un paciente adicional presente un evento adverso cardiovascular.

Resultados

Los autores hallaron para el análisis 4 estudios controlados y aleatorizados y 3 revisiones sistemáticas relevantes. La información proveniente de los 4 estudios a largo plazo que incluyeron 14 291 pacientes mostró que la rosiglitazona incrementó significativamente el riesgo de IAM en comparación con los controles (n = 94/6 421 versus 83/7 870; riesgo relativo [RR]: 1.42). En estos estudios, el RR para IC con rosiglitazona se incrementó significativamente en comparación con el placebo o con los controles tratados con el fármaco activo (102/6 421 versus 62/7 870; RR 2.09). Los datos mostraron que, en comparación con el tratamiento de control, la rosiglitazona no produjo un incremento significativo del riesgo de mortalidad cardiovascular (n = 59/6 421 versus 72/7 870; RR: 0.90). La rosiglitazona no tuvo efecto sobre la mortalidad total. Después de excluir el estudio con el menor número de participantes y con el seguimiento más corto, el análisis para IAM e IC con rosiglitazona en los otros 3 estudios de similar duración dio resultados semejantes en magnitud y dirección.

En el A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), se asumió una incidencia de IAM (0.29% por año) e IC (0.24% por año) similar a la del grupo control en la población de bajo riesgo, por que el NNA anual con rosiglitazona se estimó en 822 para IAM y en 383 para IC. En el Atherosclerosis at Risk in Communities Study, se asumió una incidencia de eventos básales de IAM de 10.8/1 000 personas/año en pacientes adultos con diabetes tipo 2 sin antecedentes de IAM, de modo que el NNA para IAM con rosiglitazona se estimó en aproximadamente en 220 por año. De modo similar, en un estudio de pacientes con diabetes tipo 2 sin antecedentes de IC se asumió un valor para IC de 30.8/1 000 personas/año, por lo que el NNA con rosiglitazona se estimó en 30 por año. La utilización de rosiglitazona en pacientes con antecedentes de IAM o IC producirá un NNA aun más desfavorable.

Discusión

En este estudio se refiere que los efectos adversos de la rosiglitazona aproximadamente duplican el riesgo de IC e incrementan en un 42% el riesgo de IAM, sin ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular. El efecto positivo fue el beneficio potencial relacionado con la modesta reducción del 1% de la hemoglobina A_1c. Sólo se incluyeron estudios en población diabética o prediabética cuyo objetivo específico fue evaluar eventos adversos cardiovasculares.

El 14 de agosto de 2007, la Food and Drug Administrationagregó un cuadro en el prospecto de la rosiglitazona que advierte: «Las tiazolidinedionas, incluida la rosiglitazona, causa o exacerba la IC congestiva en algunos pacientes». El daño potencial asociado con rosiglitazona es sustancial. En 2003, aproximadamente 9.5 millones de pacientes en los EE.UU. utilizaron hipoglucemiantes orales. En 2006, cerca del 37% de las medicaciones hipoglucemiantes indicadas correspondía a rosiglitazona. Los autores estiman que, sólo en los EE.UU., más de 3.5 millones de personas se encuentran actualmente en tratamiento con rosiglitazona. Si se asume que esos usuarios pertenecen a un grupo de bajo riesgo cardiovascular, la aplicación de un NNA anualizado conservador de rosiglitazona para IAM (NNA: 822) e IC (NNA: 383) resultaría en más de 4 000 excesos de eventos de IAM y 9 000 de IC. Sin embargo, es necesario tener cautela en la estimación de la incidencia de eventos en la población general basada en los hallazgos de los metanálisis.

Otro efecto adverso grave atribuido a las tiazolidinedionas es el edema macular que produce ceguera, pero los autores sólo hallaron 1 caso en los estudios a largo plazo y éste se produjo en el grupo control.

El control adecuado de los factores de riesgo cardiovascular puede contribuir a la reducción de la probabilidad de efectos adversos con rosiglitazona. Si el exceso de IAM es mediado por el efecto de la droga sobre las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos, es posible que un control lipídico adecuado con estatinas reduzca el riesgo. Lo mismo se aplicaría respecto del uso de aspirina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o inhibidores del receptor de la angiotensina en pacientes con hipertensión y diabetes para la reducción del riesgo de IC.

Conclusiones

Los hallazgos descritos tienen consecuencias potenciales en los aspectos clínico y regulatorio. Esta información sugiere que la relación riesgo-beneficio para rosiglitazona se ha invertido respecto del momento de su aprobación. En la actualidad, parece haber alternativas terapéuticas mucho más seguras. Las agencias reguladoras deben reevaluar la continuación en el mercado de la rosiglitazona. Por otra parte, los responsables de los planes de salud y los médicos no deben esperar las acciones de las reguladoras, sino que deben evitar la indicación del fármaco en pacientes con diabetes que presentan riesgo de eventos cardiovasculares, principalmente debido a que existe un tratamiento alternativo más seguro.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica