Evaluación de los Efectos del Telmisartán sobre la Resistencia a la Insulina

• TITULO : Evaluación de los Efectos del Telmisartán sobre la Resistencia a la Insulina
• AUTOR : Wohl P, Krusinova E, Pelikanova T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Telmisartan on Selected Adipokines, Insulin Sensitivity, and Substrate Utilization During Insulin-Stimulated Conditions in Patients With Metabolic Syndrome and Impaired Fasting Glucose
• CITA : European Journal of Endocrinology 163(4): 573-583, Oct 2010
• MICRO : El telmisartán es un antagonista de los receptores de angiotensina II tipo 1. Este agente, además de su efecto hipotensor, posee efectos metabólicos como consecuencia de su agonismo parcial de los receptores activados por el proliferador de los peroxisomas. El presente estudio evaluó los potenciales beneficios del telmisartán en pacientes con síndrome metabólico.

Introducción

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II tipo 1 (ARA) disminuyen la incidencia de diabetes de nueva aparición en un 20% a 25%, según demostraron diversos estudios. Los mecanismos subyacentes al efecto de los ARA en el metabolismo de la glucosa no se encuentran completamente dilucidados; sin embargo, se plantea que son independientes de las propiedades antihipertensivas. Los ARA mejoraron la sensibilidad a la insulina en diversos estudios mediante distintos mecanismos, que incluyen: aumento en el flujo sanguíneo muscular, disminución en la actividad del sistema nervioso simpático, aumento en la señalización mediada por insulina y remodelación en el tejido adiposo. Así, también existe información que sugiere que la interrupción del sistema renina-angiotensina puede mejorar la resistencia a la insulina (RI), ya que la angiotensina II inhibe la diferenciación de preadipocitos a adipocitos maduros, y se asocia con una alteración en la capacidad de acumular grasas y con el consecuente depósito de lípidos en el hígado, el músculo esquelético y el páncreas. Además de lo mencionado, se producen cantidades excesivas de citoquinas proinflamatorias por los adipocitos, y las citoquinas que sensibilizan a la insulina, como la adiponectina, se encuentran reducidas. Mediante el bloqueo de los receptores de angiotensina II es posible disminuir el tamaño de los adipocitos, favorecer la diferenciación y evitar la acumulación ectópica de grasa.

Por otro lado, los ARA demostraron aumentar las concentraciones de adiponectina en los adipocitos; sin embargo, estos hallazgos no fueron concluyentes en todos los trabajos realizados en seres humanos. Del mismo modo, el papel fisiológico de la resistina y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) en el metabolismo de la glucosa y los lípidos aún es controvertido.

La mayoría de los ensayos controlados que evaluaron la sensibilidad a la insulina mediante la técnica de pinzamiento euglucémico-hiperinsulinémico (hyperinsulinemic euglycemic clamp; HEC) no encontraron un efecto significativo de los ARA. No obstante, se plantea que es posible que algunos ARA, principalmente el telmisartán, mediante los receptores activados por el proliferador de peroxisomas gamma (PPAR-gamma), puedan tener efectos sobre la sensibilidad a la insulina.

El principal objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos in vivo del telmisartán, en pacientes con alteraciones de la glucosa en ayunas y síndrome metabólico, en lo que respecta a la sensibilidad a la insulina, a la utilización de sustratos, a las concentraciones plasmáticas de adipoquinas seleccionadas y a la expresión de éstas en el tejido celular subcutáneo (TCS).

Métodos

El presente estudio, aleatorizado, controlado con placebo, a doble ciego y de diseño cruzado incluyó a 12 pacientes de sexo masculino, con síndrome metabólico de acuerdo con los criterios NCEPT-ATPIII. Los sujetos evaluados presentaron glucemia alterada en ayunas sin antecedentes de medicación hipoglucemiante oral. A ninguno de los miembros de la cohorte se le indicaron restricciones en la ingesta de sal o de proteínas, y el tratamiento antihipertensivo fue ajustado en las 4 semanas del periodo de pre-inclusión, en las cuales se suspendieron los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los ARA, y se reemplazaron por bloqueantes de los canales de calcio. Por otro lado, los criterios de exclusión fueron: diabetes manifiesta, inflamación aguda o crónica y presencia de enfermedad de órganos importantes. Todos los pacientes brindaron el consentimiento informado y el protocolo fue aprobado por el comité de ética institucional.

Los participantes fueron aleatorizados, luego de un período de preparación de 4 semanas, para recibir 160 mg/día de telmisartán o placebo por 3 semanas. Una vez concluida esta primer etapa, ingresaron en un período de reposo farmacológico de 2 semanas, para luego cambiar la medicación por 3 semanas más. Al finalizar cada uno de los períodos de 3 semanas de tratamiento, los pacientes fueron sometidos a 2 horas de HEC, asociada con calorimetría indirecta y biopsias del tejido adiposo.

La HEC se realizó con una cánula en la vena antecubital para la infusión de sustancias, y una segunda cánula en una vena de la muñeca para tomar muestras. Las concentraciones de insulina se aumentaron a 75 µU/ml mediante una solución, y la concentración de glucosa plasmática se mantuvo en 5.0 mmol/l mediante la infusión continua de glucosa al 15%. También se administró cloruro de potasio para prevenir la hipopotasemia. Una vez iniciado el proceso, cada 5 a 10 minutos se obtuvo sangre arterializada para determinar la concentración de glucosa plasmática.

Por otro lado, antes de la HEC y después de ésta se obtuvieron muestras del TCS abdominal, y mediante calorimetría indirecta se midió la utilización de sustrato y el gasto de energía. Por último, se midió la expresión de adipoquinas mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa.

Durante los últimos 20 minutos del pinzamiento se midió la acción de la insulina, la cual fue estimada por la glucosa disponible (GD) y la tasa de depuración metabólica (TDM).

Resultados

Al comparar el telmisartán con placebo, se observó que el primero se asocia con una menor presión arterial, tanto sistólica (126 + 10 vs. 135 + 12 mm Hg), como diastólica (81 + 10 vs. 90 + 10 mm Hg), y con una menor concentración de glucosa y una mayor concentración de insulina inmunorreactiva (IIR) en ayunas. La combinación del HEC con la calorimetría indirecta permitió estimar la acción de la insulina. En el pinzamiento realizado después de la administración del tratamiento, se observó que la concentración plasmática de glucosa (5.29 + 1.9 vs. 5.34 + 0.3 mmol/l), el coeficiente de variación (2.89% + 1.9% vs. 2.56% + 1.2%) y la IIR fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Así, también fue similar la acción de la insulina, estimada mediante la tasa de depuración metabólica (4.15 + 1.0 vs. 4.08 + 1.9 ml/kg por min) y la GD (4.4 + 1.8 vs. 3.9 + 1.7 mg/kg por min).

En lo que respecta a la concentración de adipoquinas en pacientes que recibieron telmisartán, no se observó un efecto importante, excepto en la leptina, la cual aumento significativamente. Por otro lado, la adiponectina demostró diferencias en el transcurso de las condiciones de estímulo insulínico en pacientes tratados con telmisartán y placebo. En sujetos tratados con telmisartán, a los 120 minutos de la HEC se manifestó un aumento en la concentración de adiponectina, mientras que esto no ocurrió en los pacientes que recibieron placebo. En cuanto a las concentraciones de leptina, tanto las concentraciones basales como los valores luego del estímulo insulínico aumentaron significativamente en los individuos tratados con telmisartán. Del mismo modo, la concentración de resistina aumentó en quienes recibieron el mencionado ARA.

Discusión

En sintonía con lo observado en otros trabajos, el presente estudio demostró que el telmisartan disminuye la glucosa plasmática en ayunas y la presión arterial. En lo que respecta a la sensibilidad a la insulina, la evaluación mediante HEC no demostró cambios significativos en los grupos que recibieron placebo o telmisartán. Por lo mencionado, la disminución en la glucosa plasmática no puede explicarse por una mejora en la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, se comprobó un aumento en la concentración de IIR, lo que podría explicar la disminución en las concentraciones plasmáticas de glucosa.

El telmisartán presenta ventajas metabólicas específicas debido a que es considerado un agonista parcial de los PPAR-gamma. No obstante, la magnitud de la estimulación de los PPAR-gamma por el telmisartán es modesta al compararlo con otras tiazolidindionas, según demostró un estudio reciente que evaluó el efecto a largo plazo del telmisartan en la sensibilidad a la insulina. Los efectos de este fármaco en la sensibilidad de la insulina y en la utilización de sustratos no pudieron ser verificados en el presente estudio; no obstante, esto puede ser consecuencia de la pequeña cohorte y la breve duración del estudio.

Es posible que la disminución en los niveles de glucosa sanguínea, luego del tratamiento con telmisartan, se asocie con mejoras en la función de las células beta; sin embargo, la secreción de insulina no fue evaluada cuidadosamente en el presente estudio.

En lo que respecta a la producción de adipoquinas en condiciones de estímulo insulínico, en esta investigación de demostró que tanto la concentración plasmática de adiponectina como de leptina y resistina aumentaron en pacientes tratados con telmisartán. Sin embargo, estos incrementos no pueden explicarse por los cambios en la expresión en el TCS abdominal . El tratamiento con telmisartán, también se asoció con una disminución en las concentraciones plasmáticas de TNF-alfa. En condiciones de estímulo insulínico, el tratamiento con telmisartán aumentó las concentraciones plasmáticas de adiponectina; no obstante, su expresión en el tejido graso no se modificó. Las concentraciones de leptina también se incrementaron, al igual que las de resistina, luego del tratamiento, pero tampoco se verificó un aumento en su expresión en el TCS. De acuerdo con lo mencionado, se plantea que los cambios en la concentración plasmática no son concordantes con la expresión en el TCS, por lo cual estos últimos no pueden explicar las modificaciones en los niveles séricos, lo que sugiere la existencia de otras fuentes de adipoquinas no evaluadas en el presente estudio.

Las principales limitaciones de esta investigación incluyen el pequeño número de pacientes incluidos y la duración. Tampoco se midió el flujo sanguíneo periférico, y no se consiguió establecer si el efecto del telmisartán es una consecuencia de una mejora en el flujo sanguíneo o en la presión arterial. Más aún, no fue posible medir los niveles tisulares de adipoquinas y, de esta forma, no se puede excluir que el control del telmisartán sea postranscripcional más que en la regulación transcripcional.

Conclusión

Los autores concluyen que en pacientes con síndrome metabólico y glucemia alterada en ayunas, un tratamiento a corto plazo con telmisartán aumenta los niveles plasmáticos de adiponectina, leptina y resistina y disminuye los niveles de TNF-alfa. Mencionan, también, que estos resultados implican que el efecto del telmisartán puede ser importante durante la hiperinsulinemia. Por otro lado, los investigadores refieren que los cambios en las concentraciones plasmáticas de adipoquinas no pueden explicarse por su expresión en el TCS. Los resultados mencionados sostienen la hipótesis de que los cambios en las adipoquinas plasmáticas pueden estar involucrados en los efectos beneficiosos del telmisartán en pacientes con síndrome metabólico.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología