Evaluación de los Pacientes con Niveles Muy Reducidos de Colesterol Unido a Lipoproteínas de Alta Densidad

• TITULO : Evaluación de los Pacientes con Niveles Muy Reducidos de Colesterol Unido a Lipoproteínas de Alta Densidad
• AUTOR : Rader D, deGoma E
• TITULO ORIGINAL : Approach to the Patient With Extremely Low HDL-Cholesterol
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 97(10):3399-3407, Oct 2012
• MICRO : Los niveles muy reducidos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad pueden deberse a causas ficticias, secundarias o primarias. La confirmación del diagnóstico conlleva una evaluación del riesgo cardiovascular global, si bien la asociación entre esta afección metabólica y la enfermedad vascular es motivo de controversias.

Caso clínico

Un paciente de origen sudasiático de 22 años fue derivado a un servicio especializado en metabolismo de los lípidos ante la detección de un nivel de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) de 6 mg/dl. Se asociaban un colesterol total de 92 mg/dl, una trigliceridemia de 184 mg/dl y un nivel de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) de 49 mg/dl. El paciente se encontraba asintomático e informó antecedentes familiares de bajos niveles de HDLc. En el examen físico, se comprobó la presencia de agrandamiento y tonalidad anaranjada de las amígdalas, con ausencia de xantomas u opacidades de la córnea. La sensibilidad y los reflejos eran normales. Por medio de pruebas más específicas, se confirmó una concentración extremadamente baja de HDLc (3 mg/dl) y de apolipoproteína A-I ([APO-AI], 8 mg/dl). La evaluación se completó con inmunoelectroforesis, en la cual se constató la ausencia de partículas de alfa-HDL y la presencia exclusiva de una banda prebeta-HDL. Se diagnosticó el síndrome de Tangier y se indicó el seguimiento para la pesquisa de neuropatía periférica y del riesgo de aterosclerosis.

 

Contexto

Se define como bajo nivel de HDLc a una concentración inferior a 40 mg/dl (hombres) o 50 mg/dl (mujeres). Los niveles extremadamente bajos de HDLc, definidos como una concentración inferior a 20 mg/dl, se acompañan en general de hipertrigliceridemia grave.

En el marco del metabolismo normal del HDLc, la APO-AI secretada a nivel hepático e intestinal forma partículas de prebeta-HDL con fosfolípidos y colesterol no esterificado. Estas partículas reciben el colesterol libre de las células periféricas, en el marco del proceso de transporte inverso de este lípido. Las partículas de alfa-HDL se originan con la migración de los ésteres de colesterol al núcleo de estas lipoproteínas, a raíz de la actividad de la lecitina-colesterol acil-transferasa (LCAT). Las partículas maduras resultantes incorporan más lípidos y, por acción de proteínas de transferencia, intercambian ésteres de colesterol a partir de los triglicéridos y de las partículas de LDL o de lipoproteínas de muy baja densidad. Las HDL finales pueden ser modificadas por acción de la lipasa hepática o endotelial.

Si bien múltiples procesos pueden dar lugar a niveles bajos de HDLc, la detección de concentraciones extremadamente bajas de este biomarcador en ausencia de hipertrigliceridemia grave asociada se atribuye a una biogénesis inapropiada de las partículas de HDL. El diagnóstico diferencial comprende causas ficticias (interferencia con las técnicas de medición por paraproteinemias), secundarias (fármacos, neoplasias) o primarias (deficiencia de APO-AI, síndrome de Tangier, deficiencia de LCAT).

 

Causas secundarias

Se advierte que los esteroides anabólicos con efecto androgénico se han asociado con valores extremadamente bajos de HDLc. Estos fármacos se utilizan para el enfoque de afecciones catabólicas, como el cáncer o el sida, y son empleados con fines recreativos por algunos deportistas. La normalización de los lípidos plasmáticos se describe entre uno y tres meses después de la interrupción del tratamiento. Este efecto de los andrógenos sobre el HDLc se atribuye, al menos de modo parcial, a la mayor actividad de la lipasa hepática, con aceleración del catabolismo de las partículas de HDL.

Asimismo, aunque la administración de fibratos o de tiazolidindionas (agonistas respectivos de los receptores activados por el factor proliferante de peroxisomas alfa y gamma) se vincula con un aumento del HDLc, se ha informado la reducción paradójica y acentuada de esta fracción del colesterol ante el uso de estos fármacos. No se ha definido la prevalencia de esta respuesta idiosincrásica a la administración de estos productos, cuya aparición puede suceder, incluso, años después del comienzo de la terapia. Sin embargo, esta reacción no parece representar un efecto de clase, ya que el descenso del HDLc no se observa ante la indicación de gemfibrozil o pioglitazona. Además, se ha informado la resolución de esta alteración de los lípidos al cambiar otro fibrato o tiazolidindiona por estos fármacos. El mecanismo subyacente no ha sido definido, pero se presume la participación de una mayor depuración de la APO-AI.

En relación con las neoplasias, se ha descrito una reducción acentuada de las concentraciones de HDLc en pacientes con linfoma, que puede preceder a las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Se postula la participación de anticuerpos específicos contra la LCAT en la patogenia del descenso del HDLc en estos pacientes.

 

Causas primarias

Las alteraciones monogénicas vinculadas con los bajos niveles de HDLc son poco frecuentes en la población general; no obstante, la prevalencia de estas afecciones genéticas es más elevada entre los individuos con HDLc extremadamente bajo.

Se destaca que la APO-AI es el principal componente de las partículas de HDL e interviene en el ensamblado inicial, la impregnación con lípidos por acción de la proteína ABCA1 y la activación de la LCAT. La deleción del gen que codifica la APO-AI y las mutaciones sin sentido se asocian con la ausencia de síntesis y secreción de esta molécula, lo que induce bajos niveles de HDLc. Estos pacientes se caracterizan por xantomas cutáneos y opacidades de la córnea. La determinación del riesgo cardiovascular en sujetos con HDLc extremadamente bajo de origen monogénico se considera compleja, en virtud de la reducida incidencia y los sesgos de derivación. De todos modos, parece reconocerse un elevado riesgo de enfermedad coronaria precoz en los individuos con deficiencia homocigótica o heterocigótica de APO-AI. Como contrapartida, las mutaciones estructurales de esta lipoproteína desencadenan alteraciones en su función, incremento de su catabolismo, o ambos. En la mayoría de los casos, se describen anomalías heterocigóticas con preservación de uno de los alelos. Una de las variantes estructurales de la APO-AI provoca amiloidosis hereditaria por depósito de la molécula mutante en forma de placas.

En cambio, la enfermedad de Tangier se atribuye a mutaciones del gen que codifica a la proteína ABCA1, encargada del transporte del colesterol y los fosfolípidos a las partículas de HDL en formación. En estos enfermos, se verifican niveles muy reducidos de APO-AI y, en hasta el 50% de los pacientes, se asocian bajas concentraciones de LDLc como consecuencia de su mayor depuración. En los individuos con enfermedad de Tangier, se observa agrandamiento de las amígdalas y hepatoesplenomegalia, las cuales se atribuyen a la acumulación de células espumosas e hiperplásicas. El motivo de consulta más frecuente de estos enfermos es la neuropatía periférica, que se manifiesta por signos focales y anomalías sensitivas con tendencia a la remisión y las recaídas.

Sin embargo, se admite que la asociación entre la enfermedad de Tangier y la aterosclerosis precoz es reducida, como posible consecuencia de la disminución simultánea del LDLc o de otros mecanismos no definidos.

La LCAT es la enzima que cataliza la conversión de colesterol libre en ésteres, para su migración al núcleo hidrofóbico de la partícula de HDL. La deficiencia familiar de LCAT se asocia con la ausencia total de la enzima, opacidad de la córnea, anemia y disfunción renal progresiva. La variante denominada «enfermedad de ojos de pez» se caracteriza por el compromiso de la córnea, con ausencia de anemia e insuficiencia renal. Ambos síndromes se atribuyen a mutaciones asociadas con pérdida funcional en los dos alelos de la LCAT. En los pacientes con deficiencia familiar, el compromiso de la función renal es la principal causa de morbimortalidad y se expresa desde la niñez con proteinuria, síndrome nefrótico e insuficiencia renal terminal. La anemia de estos enfermos se atribuye a la fragilidad de los eritrocitos vinculada con la composición anormal de los lípidos de la membrana celular.

 

Diagnóstico

La evaluación inicial de los pacientes con HDLc extremadamente reducido se focaliza en un principio en la corrección de la hipertrigliceridemia grave, con posterior definición de la causa (ficticia, primaria o secundaria). El interrogatorio y el examen físico detallado constituyen el primer paso. Ante la presunción de una causa primaria, la determinación de los niveles de APO-AI es útil para diferenciar la deficiencia de esta molécula o la enfermedad de Tangier (APO-AI muy reducida) de la deficiencia de LCAT (APO-AI más similar a los niveles normales). La electroforesis plasmática con inmunoensayo permite diferenciar a las bandas de prebeta-HDL de las partículas de alfa-HDL ricas en lípidos. Los pacientes con enfermedad de Tangier sólo expresan prebeta-HDL, mientras que los individuos con deficiencia de LCAT carecen de partículas de HDL de gran tamaño. El diagnóstico molecular definitivo requiere la secuenciación de los exones de los genes involucrados, si bien el diagnóstico presuntivo puede elaborarse en función del contexto clínico.

 

Tratamiento

El abordaje de las causas secundarias incluye la interrupción del tratamiento que provoca la alteración metabólica o bien la terapia de la enfermedad subyacente. Se pone énfasis en la importancia del enfoque del riesgo cardiovascular, en especial en los individuos con afecciones monogénicas asociadas con niveles extremadamente bajos de HDLc. Entre estas estrategias, se propone la reducción del LDLc por debajo de 70 mg/dl mediante la administración de estatinas y el control de los restantes factores de riesgo.

Asimismo, la hipertrofia amigdalina en los pacientes con enfermedad de Tangier puede requerir la amigdalectomía en caso de manifestaciones obstructivas. No se dispone de tratamiento específico para la neuropatía de estos enfermos. En los individuos con deficiencia de LCAT, se recomienda priorizar la preservación de la función renal. Las terapias génicas constituyen una alternativa promisoria para el futuro.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica