Evaluación del Enmascaramiento en Estudios Aleatorizados y Controlados con un Fármaco con un Perfil Característico de Efectos Adversos

• AUTOR : Wright S, Duncombe P, Altman D
• TITULO ORIGINAL : Assessment of Blinding to Treatment Allocation in Studies of a Cannabis-Based Medicine (Sativex ®) in People with Multiple Sclerosis: A New Approach
• CITA : Trials 13(189), Oct 2012
• MICRO : La presencia de factores que pudieron haber llevado a un desenmascaramiento de la asignación terapéutica no tuvo impacto en la evaluación subjetiva de la eficacia en 3 estudios clínicos controlados con placebo sobre el efecto de un fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis sobre la espasticidad en la esclerosis múltiple.

Introducción

Uno de los factores que puede introducir el sesgo en los ensayos clínicos controlados y aleatorizados es que se devele el enmascaramiento de la asignación al tratamiento, es decir, que los pacientes o los investigadores lo descubran. Para minimizar este tipo de sesgo, los estudios aleatorizados con frecuencia se realizan con un diseño a doble ciego. El mantenimiento del enmascaramiento es crucial en los ensayos con criterios subjetivos de valoración y con productos que tienen un perfil de efectos adversos característicos. Cuando el criterio de valoración es subjetivo, el descubrimiento de la asignación terapéutica por parte del paciente puede influir sobre el efecto del tratamiento y en el perfil de efectos adversos.

En el presente estudio se analizó un fármaco (sativex®) derivado de un extracto de la planta de cannabis autorizado en algunos países para el tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple. Sus componentes principales son 2 cannabinoides, el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD), que se administra como aerosol en las superficies mucosas bucales y sublinguales. Cada aerosol contiene 2.7 mg de THC y 2.5 mg de CBD. El THC es el componente psicoactivo de este agente, mientras que el CBD no es psicoactivo y es capaz de modular algunos aspectos farmacodinámicos del primero. Ambos componentes tienen una farmacología distinta y juntos son capaces de aliviar la espasticidad en la esclerosis múltiple.

Cuando un fármaco contiene componentes psicoactivos, la presencia de efectos a nivel del sistema nervioso central (SNC) puede llevar al paciente a tratar de descubrir si lo que recibe es el tratamiento activo. Además, en el caso de la marihuana, si alguna vez se experimentaron los efectos psicoactivos, una posibilidad es que la persona pueda reconocer la medicación activa.

Los autores se propusieron evaluar si hubo desenmascaramiento en los estudios de eficacia claves sobre el tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple con este fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis. Para ello, combinaron los datos de 3 ensayos aleatorizados, de grupos paralelos y controlados con placebo. Se analizó si el uso previo de marihuana o la aparición de eventos adversos en la esfera del SNC más característicos se asociaron con la eficacia contra la espasticidad o si los antecedentes de consumo de marihuana se relacionaron con la predicción de la titulación de la dosis o la experimentación de los efectos adversos típicos a nivel del SNC.

Métodos

Los datos de eficacia se evaluaron por análisis completo por intención de tratar, que combinó las poblaciones de pacientes de 3 estudios aleatorizados, a doble ciego y de grupos paralelos que compararon el fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis con placebo. Los resultados de esas investigaciones se publicaron separadamente. Cada uno de esos ensayos incluyó una población similar de pacientes, tuvo un diseño semejante y utilizó un puntaje de gravedad de la espasticidad referido por los participantes como criterio principal de valoración (uno utilizó una escala visual analógica y los 2 restantes, una escala numérica). Los 3 estudios se combinaron en un metanálisis planificado que no mostró heterogeneidad.

En conjunto, el metanálisis demostró que el fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis fue superior al placebo en la mejoría de la espasticidad. Los datos sobre la espasticidad se analizaron en modelos lineales generales, en los cuales la variable dependiente fue el cambio entre el inicio y el final en la evaluación de la espasticidad. También, se consideraron factores fijos en los modelos. Estos modelos pueden permitir el reconocimiento de los factores que pueden llevar a los pacientes a identificar su asignación terapéutica y su relación con el efecto del tratamiento sobre el criterio principal de valoración determinado subjetivamente. En todos los análisis no se realizó un ajuste formal dada la multiplicidad al considerar un gran número de análisis. Para cada análisis, la significación se estableció en un 5%.

Resultados

Un total de 666 personas con espasticidad conformó la población de seguridad en los 3 estudios, en los cuales fueron divididas al azar y tratadas con el fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis (n = 363) o con placebo (n = 303). El análisis por intención de tratar comprendió 652 pacientes: 356 tratados con el fármaco derivado del extracto y 296, con placebo.

En el análisis conjunto, el porcentaje de pacientes con antecedentes de consumo de marihuana fue similar entre los grupos: 117/356 (33%) en el grupo del fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis y 106/296 (36%) en el grupo placebo, aunque hubo alguna variabilidad ente los ensayos. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre la eficacia y el uso previo de marihuana en total o entre los grupos terapéuticos.

Para el análisis de la distribución de efectos adversos entre las personas con antecedentes de consumo de marihuana y las que no los tenían se utilizó la población de seguridad. En conjunto, el porcentaje de pacientes con antecedentes de consumo de marihuana fue similar entre los grupos: 121/363 (33%) en el grupo del fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis y 110/303 (36%) en el grupo placebo.

Los efectos adversos más frecuentemente encontrados fueron mareos, somnolencia, cefalea, desorientación, trastornos en la atención, fatiga, náuseas, disgeusia y boca seca. No se encontró una relación significativa entre cualquier efecto adverso y los antecedentes de consumo de marihuana. No parece haber una influencia del consumo previo de marihuana entre los grupos de tratamiento activo y placebo.

Específicamente, con relación con los efectos adversos sobre el SNC, los más frecuentes fueron los mareos (n = 150; 23%), las cefaleas (n = 57; 9%) y la somnolencia (n = 45; 7%). Hubo mayor riesgo de mareos y somnolencia en el grupo del fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis con respecto al placebo en los 3 ensayos, mientras que no se encontraron diferencias en la probabilidad de presentar cefaleas. Cuando se consideraron en conjunto estos 3 eventos adversos, el grupo del fármaco derivado del extracto tuvo más probabilidad de presentar al menos uno de ellos en comparación con el placebo. No se registró una relación entre la eficacia del tratamiento y la aparición de un efecto adverso o más sobre el SNC.

Por último, el antecedente de consumo de marihuana no influyó sobre la media de la dosis utilizada del fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis.

Discusión

Los autores señalan que los resultados de la presente investigación demostraron que el antecedente de consumo de marihuana o la aparición de los efectos adversos en la esfera del SNC más frecuentes tuvieron un efecto significativo sobre la evaluación subjetiva de la espasticidad en una gran cohorte de pacientes con esclerosis múltiple tratados con un fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis. Estos hallazgos indicaron que no hay pruebas de que el desenmascaramiento de la asignación terapéutica que pudo haber ocurrido en los 3 estudios aleatorizados y controlados evaluados haya afectado los resultados. Además, permiten confirmar la validez interna y la integridad científica de las 3 investigaciones.

En este análisis no hubo indicios de que el experimentar cualquiera de los 3 efectos adversos sobre el SNC se asociase con modificaciones en la evaluación de la espasticidad realizada por los participantes. Asimismo, la eficacia del tratamiento tampoco fue superior en las personas con consumo previo de marihuana.

La metodología utilizada más comúnmente para investigar el mantenimiento del enmascaramiento de la asignación terapéutica es imperfecta y es necesaria la utilización de enfoques alternativos para evaluar el origen de los potenciales sesgos en el marco de los ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Los autores refieren que utilizaron un enfoque riguroso por el cual, en primer lugar, identificaron los factores probables que pueden llevar al desenmascaramiento y, luego, investigaron sistemáticamente su impacto sobre el criterio subjetivo de valoración.

Conclusión

La presencia de factores que pudieron haber llevado a un desenmascaramiento de la asignación terapéutica no tuvo impacto en la evaluación subjetiva de la eficacia en 3 estudios clínicos controlados con placebo sobre el efecto del fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis sobre la espasticidad en la esclerosis múltiple. Estos datos indican que el desenmascaramiento masivo fue improbable pero, en el caso de que hubiese ocurrido, no introdujo un sesgo en la valoración de la eficacia del fármaco derivado de un extracto de la planta de cannabis en el alivio de la espasticidad en la esclerosis múltiple, los efectos adversos o la dosificación. Así, proponen el uso de esta metodología para evaluar la integridad del enmascaramiento en otros ensayos clínicos aleatorizados en los que la eficacia se valora subjetivamente, así como el sesgo potencial de otros fármacos con un perfil característico de efectos adversos.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología