Evaluación del Eventual Uso de Estatinas en el Embarazo

• AUTOR : Lecarpentier E, Morel O, Tsatsaris V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Statins and Pregnancy: Between Supposed Risks and Theoretical Benefits
• CITA : Drugs 72(6):773-788, 2012
• MICRO : Hasta no disponer de más datos acerca de los beneficios y la seguridad, las estatinas no deberían ser utilizadas durante el embarazo, aun en pacientes de alto riesgo.

Introducción

Numerosos estudios han reportado un aumento de la prevalencia de la obesidad en países industrializados. En los Estados Unidos, los resultados de una encuesta nacional sobre nutrición a nivel nacional, National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), proveniente del Centro de Control y Prevención de Enfermedades, mostró un incremento en la prevalencia de obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2) en mujeres entre 20 y 39 años de todos los grupos étnicos de 20.7%, entre 1988 y 1994, a 34%, entre 2007 y 2008.
En forma paralela a la obesidad, existe un aumento en la mujeres de la prevalencia de dislipidemia y de la prescripción de inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa (estatinas). Se recomienda que los tratamientos farmacológicos para la disminución del colesterol sean suspendidos antes de la concepción. Sin embargo, el 50% de los embarazos no planificados y el número de mujeres que continúan su tratamiento con estatinas durante el primer trimestre van en aumento de año a año. La FDA (Food and Drug Admistration), en Estados Unidos, clasifica a las estatinas como categoría X (contraindicada durante el embarazo). Estudios prospectivos no controlados han demostrado efectos teratogénicos de las estatinas en humanos. También, se han informado series de casos, pero la metodología de estos estudios retrospectivos es insatisfactoria. La dificultad en comparar mujeres expuestas a las estatinas, las cuales, en general, presentan otras comorbilidades, con un adecuado grupo control hace que sean complicadas las interpretaciones de los estudios realizados. Una de las comorbilidades es la diabetes, la cual está asociada fuertemente con malformaciones congénitas.
El beneficio de las estatinas para la prevención del riesgo coronario no sólo está asociado al efecto particular para disminuir el colesterol, sino que también presenta una propiedad genuina en la protección vascular que surge a partir de los llamados «efectos pleiotrópicos de las estatinas».
La arterosclerosis y la preeclampsia comparten ciertos factores de riesgo, como la diabetes, y ciertos mecanismos fisiopatológicos, como la inflamación y disfunción endotelial. Publicaciones recientes reportan un potencial efecto de las estatinas para la preeclampsia en modelos con animales.

Estatinas

Farmacología

Generalidades. Las estatinas presentan un anillo abierto o cerrado (lactonas), que es la fracción activa de esta familia de drogas. Este anillo cerrado le confiere una estructura similar a la HMG-CoA reductasa. Todas las estatinas se unen fuertemente a las proteínas plasmáticas. La propiedad lipofílica de las estatinas se considera muy importante, dado que la hepatoselectividad de las estatinas está en relación con la lipofilia. La difusión pasiva a través de la membrana celular del hepatocito es primariamente responsable de la captación hepática de las estatinas lipofílicas, mientras que los agentes hidrofílicos son captados mediante transporte activo. Las estatinas lipofílicas son metabolizadas más frecuentemente por la vía del sistema enzimático citocromo P450 (CYP).
Pasaje transplacentario. El pasaje transplacentario de las estatinas depende de su concentración plasmática, de su unión a las proteínas plasmáticas, de su peso molecular, lipofilia y grado de ionización, y de su capacidad de unión a las proteínas transportadoras de la placenta. La pravastatina y la rosuvastatina son relativamente hidrofílicas (lo que, en teoría, reduce el pasaje transplacentario) y no son significativamente metabolizadas por la vía CYP. Los transportadores más abundantes de la superficie apical del sincitiotrofoblasto son transportadores ABC (del inglés, ATP-Binding Cassette). Estos transportadores incluyen a la glucoproteína P (P-gp, codificada por el gen ABC CB1). Ciertos estudios en modelos in vitro han mostrado que la lovastatina, simvastatina y atorvastatina son inhibidores de la P-gp y, probablemente, sean sustratos para estos transportadores. La pravastatina y la fluvastatina mostraron una consistente, no significativa, inhibición de la G-gp.

Efectos reductores del colesterol de las estatinas

Inhibición de la síntesis del colesterol. El principal mecanismo de acción de las estatinas es el de disminuir la biosíntesis del colesterol por inhibición competitiva reversible de la HMG-CoA reductasa, enzima clave de la síntesis intracelular de colesterol, que convierte la HMG-CoA en mevalonato. La inhibición de la HMG-CoA reductasa lleva a reducir la concentración del colesterol libre intracelular, particularmente en el hepatocito.
Aumento de la captación de la lipoproteína de baja densidad (LDL). Un mecanismo de acción complementario de las estatinas es la inhibición del ensamblaje y secreción hepática de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B-100. Este efecto se puede ver, sobre todo, con las estatinas más potentes (atorvastatina y rosuvastatina) y lleva a un considerable déficit intracelular de colesterol, a una tendencia de degradación intracelular de apolipoprotína B-100 y a una reducción en la secreción hepática de las lipoproteínas de baja y muy baja densidad (LDL y VLDL, respectivamente).

Efectos pleiotrópicos de las estatinas

Las estatinas inhiben en forma competitiva la conversión de acetil coenzima A y acetoacetil coenzima A hacia mevalonato en la formación del colesterol y previenen la formación de los isoprenoides. Las estatinas tienen numerosos efectos no asociados a la reducción del colesterol, llamados «efectos pleiotrópicos», la mayoría de los cuales son secundarios a la inhibición de la HMG-CoA reductasa y son considerados independientes de las LDL. Las estatinas actúan sobre la pared vascular (en las células endoteliales, células musculares lisas), la placa de ateroma y en las células sanguíneas (plaquetas, monocitos y macrófagos) a través de varios procesos moleculares. Los efectos pleiotrópicos más importantes incluyen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antitrombóticos y de protección vascular en sentido general (estabilización de la placa de ateroma y mejoría de la función endotelial).
Estrés oxidativo. Las estatinas poseen propiedades antioxidantes. Reducen la actividad y expresión de la NADPH oxidasa y aumentan la actividad extracelular de la superóxido dismutasa (SOD). Así, las estatinas disminuyen la producción de radicales superóxido (O2-) y peróxido nítrico (ONOO-). La disminución de la concentración intracelular de especies reactivas del oxígeno (ROS) previene el desacople endotelial de la ON sintetasa.
Óxido nítrico. El óxido nítrico (NO) es un mediador clave de la función endotelial y del tono vascular. Las estatinas modulan la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). También, aumentan la biodisponibilidad del NO mediante la disminución del estrés oxidativo.
Angiogénesis. Las estatinas promueven la movilización, proliferación, supervivencia y migración de las células progenitoras endoteliales DC34+ de la médula ósea y modulan la angiogénesis.

Lípidos y embarazo: importancia de los lípidos en el desarrollo fetal y placentario

El embarazo se caracteriza por una hiperlipidemia fisiológica, la cual no está relacionada con los cambios dietéticos. En teoría, las estatinas podrían alterar este perfil lipídico, el cual constituye una adaptación del metabolismo materno. Durante la gestación normal, los niveles plasmáticos de triglicéridos aumentan de 2 a 4 veces más y el colesterol aumenta en del 25% al 50%. Los ácidos grasos libres, colesterol y ésteres de colesterol, también los triglicéridos, fosfolípidos, glucolípidos, esfingolípidos y vitaminas liposolubles, son los principales lípidos transportados por la placenta.
El LDL, que participa en el trasporte plasmático de triglicéridos, es más pequeño, más denso y más susceptible a la oxigenación durante el embarazo. Se ha demostrado que el LDL oxidado contiene una alta proporción de oxiesteroles y derivados de la fosfatidilcolina hidroperoxidada que proveen de ligandos para el receptor hepático X (LXR) y para el receptor activado por el factor proliferante de peroxisomas tipo gamma (PPAR-G), respectivamente, reduce la invasión trofoblástica in vitro y podría perjudicar el desarrollo placentario y crecimiento fetal tempranos.

Ácidos grasos
Durante el embarazo, la disponibilidad de ácidos grasos de cadena larga para el feto depende de la ingesta, de numerosas adaptaciones fisiológicas y bioquímicas del cuerpo de la madre, y de la función placentaria. Las lipoproteinlipasas están presentes en la superficie materna del sincitiotrofoblasto y permite la liberación de ácidos grasos desde las lipoproteínas. Los ácidos grasos libre entran luego al sincitiotrofoblasto, tanto por difusión simple como por transporte mediado por proteínas en las microvellosidades de la membrana.

Colesterol
El colesterol es esencial para el desarrollo embrionario y el crecimiento fetoplacentario. Es una parte estructural fundamental de cada membrana celular. El colesterol es necesario para la síntesis de hormonas esteroideas de la unidad fetoplacentaria y en la activación de numerosas vías de señalización celulares. La interrupción de esta señalización parecería tener implicancia en el desarrollo de defectos como la holoprosencefalia. La circulación materna es una fuente exógena de colesterol (LDL y lipoproteína de alta densidad [HDL]) para el feto, a través de la placenta. El eflujo y secreción permite al colesterol materno atravesar el trofoblasto y el endotelio vascular fetal. Las dos principales familias de receptores que permiten la entrada del colesterol a las células trofoblásticas son los LDL-Rs y los receptores SCAR. El impacto de los niveles maternos de colesterol sobre el metabolismo fetoplacentario es desconocido.

Hipercolesterolemia familiar
La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad autosómica dominante inherente al metabolismo lipídico causado por mutaciones en el gen LDL-R. Es muy poco lo que se conoce sobre el uso de hipolipemiantes en las embarazadas con HF. Más aún, también se desconoce el nivel de colesterol sérico o el estadio del embarazo en el que los riesgos de las estatinas podrían ser menores que el riesgo de la hipercolesterolemia en sí. Es más, se recomienda la interrupción del uso de estatinas durante el embarazo. Se necesitan de estudios profundos para determinar los efectos de la hipercolesterolemia durante el embarazo sobre el riesgo cardiovascular en la mujer con HF, así como para el recién nacido y los beneficios de mantener las estatinas durante el embarazo en esas pacientes de alto riesgo.

Estatinas y embarazo

Durante el primer trimestre de gestación, la placenta posibilita el desarrollo del embrión y del feto. La actividad de la HMG-CoA reductasa es necesaria para el normal desarrollo de la placenta en mamíferos. La inhibición de esta enzima por parte de las estatinas podría interrumpir la síntesis de membranas, la proliferación y crecimiento celular, el metabolismo y glucosilación proteica, procesos éstos cruciales para el normal desarrollo de la placenta. La simvastatina inhibe in vitro la migración del citotrofoblasto extravelloso hacia matrices con actividad biológica y la proliferación del citotrofoblasto velloso. Aumenta, además, la apoptosis de las células citotrofoblásticas y disminuye la secreción de progesterona. La disfunción placentaria inducida por la simvastatina en el primer trimestre podría explicar ciertos aumentos de los abortos en modelos con animales.
Ciertos efectos de las estatinas son mediados por la activación de los PPAR. El PPAR-G es un miembro de una gran superfamilia de receptores nucleares que incluye los receptores de ácido retinoico (RAR, receptores retinoides X [RXR]), los receptores de la hormona tiroidea (TR), los LRX, los receptores de la vitamina D3 (VDR) y los receptores de esteroides (SR). El PPAR-G interactúa y se activa por numerosos ligandos naturales, incluyendo los ácidos grasos poliinsaturados, los eicosanoides y los componentes oxidados del LDL. El trofoblasto de la placenta humana se diferencia en citotrofoblasto velloso, que se fusiona para formar la capa del sincitiotrofoblasto alrededor de las vellosidades coriónicas, y en el citotrofoblasto extravelloso en la interfase materno-fetal, donde las vellosidades coriónicas están ancladas en la decidua. El sincitiotrofoblasto representa el tejido endocrino de la placenta y es el sitio de otras funciones placentarias como el intercambio gaseoso y de nutrientes entre la sangre materna y fetal. El citotrofoblasto extravelloso invade la pared uterina hasta el primer tercio del miometrio y participa en el remodelado de la vascularización útero-placentaria. El heterodímero PPAR-G/RXR-alfa se expresa específicamente en el trofoblasto humano y participa en la mayor parte de la señalización para la diferenciación del trofoblasto humano en velloso y extravelloso. Su activación estimula en el trofoblasto velloso la expresión y secreción de las hormonas requeridas en el embarazo y para el desarrollo del feto, como la gonadotrofina coriónica humana y las hormonas secretadas por el sincitiotrofoblasto (lactógeno placentario, hormona del crecimiento placentario, leptina). En el trofoblasto extravelloso, la activación del PPAR-G inhibe la invasión trofoblástica.
Las estatinas aumentan la expresión del PPAR-G en los macrófagos humanos y en el endotelio en modelos con ratones. No se han publicado aún estudios sobre el efecto de las estatinas sobre los receptores PPAR en la placenta.

Teratogenicidad

Estudios en animales
En la rata, la expresión del ARNm de la HMG-CoA reductasa es detectado por hibridación in situ en el estadio de blastocito, con predominancia en el ectodermo primario del embrión. Esta expresión continúa en todos los tejidos embrionarios durante la gastrulación, formación del tubo neural y organogénesis temprana. En la rata, la lovastatina utilizada en dosis tóxica (800mg/kg/día) produce gastrosquisis en el feto, malformaciones óseas, principalmente en vértebras, esternón y costillas. Estos resultados son respaldados por la FDA y reafirman que la fluvastatina en las ratas gestantes causa malformaciones fetales y óseas.
Un estudio sobre los efectos de la atorvastatina en conejos presentó una tendencia no significativa de incremento de pérdida fetal desde 50 mg/kg y disminución del peso al nacer desde 100 mg/kg. Se observaron, además, aumentos no significativos de malformaciones fetales (viscerales y óseas), y los autores concluyeron que la atorvastatina no presenta efectos teratogénicos en los conejos gestantes cuando se utiliza en dosis potencialmente tóxicas.

Estudios en seres humanos
En un estudio de 2004 en el que se utilizaron datos de la FDA desde 1987 hasta 2001, se analizaron 52 casos de 178 de embarazadas expuestas a las estatinas durante el primer trimestre, luego de la exclusión de 46 casos de interrupción electiva del embarazo, 42 abortos del primer trimestre, 3 casos de aneuploidía, 15 casos de terminación del embarazo por enfermedad materna, 5 casos de anomalías neonatales transitorias y 15 casos con pérdida del seguimiento. Se presentaron malformaciones fetales en 15 casos de los 52 expuestos, incluyendo cinco malformaciones graves con afectación del sistema nervioso central. Todas las estatinas prescriptas en estos 20 casos fueron lipofílicas. No se presentó ninguna malformación en 14 embarazos expuestos a pravastatina (hidrofílica).
En un estudio, en el que se consultaron tres bases de datos que contenían archivos de 1997 a 2003 en la provincia de Quebec, Canadá, se estudiaron 153 casos de exposición a las estatinas durante el embarazo. Los casos fueron divididos en tres grupos: grupo A (n = 67), exposición a las estatinas sólo en el primer trimestre (atorvastatina: 60%, pravastatina: 20%); grupo B (n = 14), exposición a fibratos o vitamina B3 en el primer trimestre; y grupo C (n = 67), exposición a las estatinas en el año previo al embarazo. La tasa de malformaciones congénitas fue 3/64 (4.69%; IC 95%. 1.00-13.69) en el grupo A, 3/14 (21.43%; IC 95%, 4.41-62,57) en el grupo B y 7/67 (10.45%; IC 95%, 4.19-21.53) en el grupo C, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. El odds ratio ajustado, calculado para el riesgo de malformaciones congénitas diagnosticadas durante el primer año de vida fue de 0.36 (IC 95%, 0.06-2.18) para los grupos A y C. En comparación, la tasa de nacidos vivos con anomalías congénitas en el resto de la cohorte (n = 110 025) fue de 6.07% (IC 95%, 6.77-7.17).
En un estudio, se reportaron 477 casos de exposición prenatal a las estatinas en la Worldwide Adverse Experience System (WAES) de una empresa farmacéutica que comercializa simvastatina y lovastatina. Dentro de todos los casos informados prospectivamente (n = 386), sobre la exposición a las estatinas antes de conocer los resultados perinatales (simvastatina: n = 319, lovastatina: n = 67), 225 resultados fueron conocidos, con 154 nacidos vivos y cinco casos de malformaciones. La tasa de malformaciones congénitas (6/158, 3.8% IC 95%, 1.4-8.2) fue similar a la de la población general (3.15%).
No son sólo los potenciales efectos teratogénicos que podrían causar daños en el primer trimestre lo que preocupa, sino también los problemas relacionados con el desarrollo cerebral. Un estudio mostró que el tratamiento con pravastatina en la gestación avanzada en ovejas no alteró la fisiología fetal normal, pero disminuyó en forma significativa la función fetal cardiovascular y la respuesta a la hipoxia aguda. Los mecanismos subyacentes en estos efectos supresores de la pravastatina son secundarios al aumento de la síntesis de NO.

Potenciales usos terapéuticos en la prevención de preeclampsia

Durante el embarazo, el estado de los antioxidantes en la madre disminuye; prueba de esto son los niveles circulantes aumentados de LDL oxidada. El embarazo está también asociado a una respuesta inmune antiinflamatoria: activación periférica de granulocitos, monocitos y linfocitos, lo que aumenta la producción de ROS. El estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria sistémica son más frecuentes en los casos de preeclampsia. El NO juega un papel importante en la implantación y perfusión de la placenta. La disfunción endotelial materna que se puede ver en la preeclampsia podría estar relacionada con la disminución del NO o, al menos, con la perturbación del balance entre producción y degradación del NO. Esto podría traer aparejado un desequilibrio entre los factores proangiogénicos y antiangiogénicos de la placenta, asociados a una invasión trofoblástica defectuosa.
La preeclampsia es una condición multisistémica y los efectos pleiotrópicos de las estatinas podrían, en teoría, ser útiles para su tratamiento. Se dispone de más datos experimentales que avalan la idea de que las estatinas podrían ser útiles en el manejo de la preeclampsia.

Conclusiones

Las indicaciones de las estatinas van en aumento y su uso en mujeres en edad reproductiva es cada vez más frecuente. Además, como la edad promedio de embarazo en la mujer está en ascenso, es cada vez mayor la probabilidad de exposición de los niños a las estatinas durante el primer trimestre. Estas mujeres podrían beneficiarse con el uso continuado de las estatinas durante el embarazo pero, debido a la preocupación sobre la seguridad de su uso, la recomendación es la interrupción del tratamiento. Sin embargo, ciertas patologías, como la hipercolesterolemia familiar, están asociadas con un riesgo elevado de muerte por enfermedad cardiovascular. No se conoce de qué manera podría aumentarse este riesgo con la interrupción de las estatinas durante la gestación.
Se necesitan de grandes estudios para determinar los efectos de la hipercolesterolemia durante el embarazo sobre el riesgo cardiovascular y los beneficios de la continuación de la terapia con estatinas durante el embarazo en pacientes de alto riesgo.
Sobre la base de la información sobre la fisiopatología, las estatinas son aparentemente buenas candidatas para la prevención o tratamiento de la preeclampsia. Sin embargo, los estudios previos sobre otros fármacos para la prevención de la preeclampsia mostraron que los beneficios teóricos a partir de experiencias científicas sólidas no necesariamente pudieron ser traducidos en eficaces.
Por lo tanto, se necesita en forma urgente de estudios que evalúen el pasaje transplacentario, los efectos beneficiosos y la seguridad del uso de las estatinas durante el embarazo. Hasta ese momento, las estatinas no deberían ser utilizadas durante el embarazo, aun en pacientes de alto riesgo.

 
Ref : GIENCO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Ginecología