Evaluación del Riesgo de Sofocos en Mujeres de Mediana Edad: Asociación con Polimorfismos Genéticos y Niveles Hormonales

• AUTOR:Schilling C, Gallicchio L, Flaws JA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Genetic Polymorphisms, Hormone Levels, and Hot Flashes in Midlife Women
• CITA: Maturitas 57(2):120-131, Jun 2007
• MICRO: Según este estudio, ciertos polimorfismos en genes que codifican para enzimas involucradas en la síntesis y el metabolismo de los estrógenos están relacionados con la variación de los niveles hormonales y el riesgo de sofocos en mujeres que se encuentran en la transición hacia la menopausia.

Introducción

En el período de transición a la menopausia, la mujer puede presentar diversos síntomas como consecuencia de la disminución progresiva de la función ovárica. Uno de estos síntomas son los sofocos, que se definen como episodios paroxísticos de calor intenso localizados en el rostro, el cuello y la parte superior del tórax y que interfieren notablemente con las actividades cotidianas. A pesar de su elevada frecuencia, todavía se desconocen los factores que predisponen a su aparición. Algunas investigaciones sugieren que el descenso en los niveles de hormonas sexuales (como estradiol y estrona) y la presencia de ciertas variantes genéticas (como en el receptor alfa de estrógenos o en las isoenzimas del sistema citocromo P450), se asocian con el riesgo de presentar sofocos.

El propósito de los autores fue establecer la relación entre polimorfismos en determinados genes que codifican para enzimas involucradas en la síntesis y el metabolismo de los estrógenos, las variaciones en los niveles de hormonas sexuales y el riesgo de sofocos en mujeres de mediana edad.

Materiales y métodos

Participantes

El estudio, de tipo longitudinal, abarcó 639 mujeres de 45 a 54 años provenientes de la ciudad de Baltimore, EE.UU., y de otras localidades cercanas. Las participantes fueron citadas para una evaluación clínica inicial, que incluyó medición del peso y de la talla, y extracción de una muestra de sangre en ayunas para determinación hormonal y tipificación genética. Para ser incluidas en el ensayo, se requería haber presentado al menos 3 períodos menstruales en los 12 meses previos y tener útero y ovarios indemnes. Los criterios de exclusión fueron: embarazo, tratamiento hormonal en curso, antecedente de cáncer o ausencia de período menstrual en los 12 meses previos.

Cada participante debió completar una encuesta con el fin de obtener información sobre el número de partos, las características del ciclo menstrual, la presencia de síntomas climatéricos, los antecedentes de tratamiento hormonal, la alimentación, el tabaquismo, entre otros.

La premenopausia se definió como la presencia de menstruación en los 3 meses previos, con un total de 11 o más períodos menstruales en el último año. La perimenopausia, por su parte, se definió como la presencia de menstruación en los 12 meses previos, pero no en los últimos 3 meses, o bien como la presencia de menstruación en los 3 meses previos, con un total de 10 o menos períodos menstruales en el último año.

Determinaciones hormonales

Las concentraciones de estradiol (EST), estrona (ETN), progesterona (PRO), testosterona (TES), androstenediona (AND), sulfato de deshidroepiandosterona (DHEAS) y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) fueron medidas por enzimoinmunoensayo en un mismo laboratorio. Se extrajeron muestras de sangre en mujeres con sofocos (muestra en estudio), sin ellos (controles negativos) y con valores hormonales conocidos (controles positivos). Además, se calculó el índice de estradiol libre (IEL), el índice de testosterona libre (ITL) y la proporción andrógenos totales (AND + TES) y de estrógenos totales (EST + ETN).

Tipificación genética

La detección de los polimorfismos en los genes de la catecol O metil transferasa (COMT), de la 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (3betaHD) y de las isoenzimas del sistema citocromo P450 -CYP- (CYPc17 alfa, CYP1B1, CYP1A1, CYP19) se efectuó mediante equipos para el aislamiento de material genético. Se extrajeron muestras de sangre en mujeres con sofocos (muestra en estudio), sin ellos (controles negativos) y con polimorfismos conocidos (controles positivos).

Análisis estadístico

Las características de las mujeres con sofocos -sintomáticas- y sin sofocos -asintomáticas- fueron comparadas con la prueba de χ². Las asociaciones entre valores hormonales y genotipos y entre valores hormonales y sofocos fueron analizadas por medio de modelos lineales; estos mismos modelos fueron aplicados en el análisis de las asociaciones entre IEL, ITL, proporción andrógenos:estrógenos y sofocos. Los potenciales factores de confusión se consideraron como tales en caso de demostrarse relación evidente con el genotipo, con el IEL, con el ITL o con los niveles hormonales (con un valor de p < 0.1). Las variables utilizadas en los modelos ajustados por factores de confusión fueron edad, raza, tabaquismo, índice de masa corporal (IMC) y cantidad de días transcurridos desde el último período menstrual.

Los polimorfismos fueron catalogados como variantes naturales (+/+), heterocigotas (+/-) u homocigotas (-/-). El grupo con el polimorfismo natural sirvió como referencia para los polimorfismos homocigotas o los heterocigotas. Los riesgos relativos (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) fueron calculados por medio de modelos de Poisson, con el propósito de evaluar la asociación entre polimorfismos de isoenzimas del CYP y las variables de los sofocos (incidencia, gravedad, frecuencia y duración) con el control de los potenciales factores de confusión. Las categorías para las variables de los sofocos fueron valoradas en forma separada de acuerdo con la raza. Las mediciones hormonales se agregaron a los modelos de polimorfismos y de sofocos. Se estimaron las asociaciones dosis-respuesta con polimorfismos múltiples.

En todos los análisis, los valores hormonales, el IMC y la cantidad de días transcurridos desde el último período menstrual fueron transformados en forma logarítmica. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Las mujeres sintomáticas resultaron ser de edad más avanzada, de raza negra, consumidoras de tabaco en forma habitual o con anterioridad al estudio y con un IMC superior al de las asintomáticas. El porcentaje de mujeres con polimorfismos genéticos no fue sustancialmente diferente entre ambos grupos.

Los polimorfismos en los genes del CYPc17 alfa, del CYP1A1, de la COMT y de la 3betaHD no influyeron en los niveles hormonales. Un polimorfismo en el gen del CYP1B1 se asoció con bajos niveles de DHEAS y de PRO, aunque este hallazgo tuvo significación estadística dudosa. Un polimorfismo en el gen de la CYP19 se asoció con altos niveles de DHEAS (p = 0.006) y de TES (p = 0.06).

Los valores de TES, de AND y de DHEAS no mostraron relación con ninguna de las variables de los sofocos. Los valores de PRO fueron considerablemente menores en mujeres sintomáticas en los 30 días previos (p = 0.001), con sofocos moderados o intensos (p = 0.003), con episodios cuya frecuencia mínima fuese de una vez por semana (p = 0.001) y durante un período inferior a un año (p = 0.002), respecto de los valores observados en mujeres asintomáticas. El agregado de EST, de ETN o de la proporción andrógenos:estrógenos a los modelos de análisis de PRO y de sofocos, no modificó los hallazgos. Los valores de SHBG fueron significativamente inferiores en mujeres sintomáticas en los 30 días previos (p = 0.03) y con episodios de sofocos cuya frecuencia mínima fuese de una vez por semana (p = 0.003), pero dichos valores no influyeron en la intensidad o la duración de los síntomas. En concordancia con estudios anteriores, los autores observaron que las bajas concentraciones de EST y de ETN se asociaron con la aparición de sofocos.

Las variables de los sofocos no se modificaron por el ITL. El IEL, sin embargo, fue sustancialmente menor en mujeres sintomáticas en los 30 días previos (p = 0.04), con sofocos moderados o intensos (p = 0.04), con episodios cuya frecuencia mínima fuese de una vez por semana (p = 0.02) y durante un período inferior a un año (p = 0.04), respecto de lo registrado en mujeres asintomáticas. La relación andrógenos:estrógenos fue mayor en las participantes sintomáticas en los 30 días previos (p = 0.002), con sofocos intensos (p = 0.007), con episodios frecuentes (p = 0.001) o durante un período inferior a un año (p = 0.002).

Los polimorfismos en los genes del CYP19 y de la COMT no mostraron relación con ninguna de las variables de los sofocos. Sin embargo, el polimorfismo en el gen de la 3betaHD se asoció con mayor riesgo de sofocos moderados o intensos (RR = 1.38, IC 95% 1.00-1.90) o de duración igual o superior a un año, aunque en este último caso tuvo significación estadística dudosa (RR = 1.36, IC 95% 0.99-1.86). Un polimorfismo en el gen del CYP1B1 se asoció con mayor riesgo de tener síntomas (RR = 1.18, IC 95% 1.00-1.40), de sofocos moderados o intensos (RR = 1.33, IC 95% 1.04-1.71), de episodios cuya frecuencia mínima fuese de una vez por semana (RR = 1.37, IC 95% 1.02-1.84) y durante un período igual o superior a un año (RR = 1.33, IC 95% 1.05-1.69), comparado con la ausencia del polimorfismo.

Las mujeres con sendos polimorfismos en los genes del CYP1B1 y de la 3betaHD tuvieron mayor riesgo de presentar sofocos durante un período igual o superior a un año (RR = 2.77, IC 95% 0.99-7.80), así como mayor riesgo de presentar síntomas (tendencia de p = 0.02), de episodios moderados o intensos (tendencia de p = 0.006) o cuya frecuencia mínima fuese de una vez por semana (tendencia de p = 0.02).

Los RR para los modelos de análisis de los sofocos no se modificaron con el agregado de SHBG. Cuando se agregó PRO a los modelos que evaluaban la asociación entre un polimorfismo en el gen del CYP1B1 y la aparición de sofocos moderados o intensos, el hallazgo no resultó significativo (RR = 1.16, IC 95% 0.98-1.37). Los RR para otros modelos que valoraban el papel de la PRO en la relación entre polimorfismos y sofocos no registraron cambios.

Discusión

De acuerdo con los hallazgos del estudio, algunos parámetros hormonales (PRO, IEL, proporción andrógenos:estrógenos, SHBG) y ciertos polimorfismos en los genes del CYP1B1 y de la 3betaHD se asocian con mayor riesgo de sofocos en mujeres de mediana edad. Además, en aquellas que presentan ambos polimorfismos, el riesgo también es elevado. Algunos de éstos en otros genes involucrados en la síntesis y el metabolismo de los estrógenos (tales como el CYP1B1 y el CYP19), parecen relacionarse con la variación de los niveles de PRO, de DHEAS y de TES.

No se observaron diferencias en los valores de TES o sus precursores, de AND y de DHEAS entre mujeres sintomáticas y asintomáticas. Aunque en esta investigación se demostró que los valores de SHBG en pacientes sintomáticas son inferiores a los que presentan las asintomáticas, los autores manifiestan que este hallazgo no fue documentado en otros estudios. En forma similar a otros trabajos, los expertos detectaron un menor IEL en mujeres sintomáticas, sin variaciones en el ITL. La proporción andrógenos:estrógenos fue significativamente mayor en este grupo de mujeres, dato no informado por otros investigadores.

No se observaron diferencias en los valores hormonales en presencia de polimorfismos en los genes del CYPc17-alfa, la COMT, el CYP19 o el CYP1B1, en concordancia con lo observado en ensayos previos.

Según los autores, este estudio es uno de los primeros en evaluar la relación entre sofocos, genotipos y niveles hormonales en mujeres de mediana edad. Por otra parte, las determinaciones hormonales y las tipificaciones genéticas fueron llevadas a cabo por un solo investigador.

No obstante, el diseño del ensayo no permitió establecer la relación temporal entre los niveles hormonales y los sofocos, ya que las muestras de sangre fueron obtenidas sólo en una ocasión y en diferentes días del ciclo menstrual en cada participante. Por otra parte, no se utilizaron métodos de alta sensibilidad y especificidad para las determinaciones hormonales.

Si bien los expertos afirman que se requiere de otros estudios para confirmarlo, los valores de PRO y los polimorfismos del gen del CYP1B1 también parecen ser indicadores importantes del riesgo de sofocos en mujeres de mediana edad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología