Evaluación del Tratamiento con Escitalopram en la Isquemia Miocárdica Inducida por Estrés Mental

• TITULO : Evaluación del Tratamiento con Escitalopram en la Isquemia Miocárdica Inducida por Estrés Mental
• AUTOR : Jiang W, Velazquez E, O’Connor C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Escitalopram on Mental Stress-Induced Myocardial Ischemia: The Results of the REMIT Trial
• CITA : JAMA 309(20):2139-2149, May 2013
• MICRO : El estudio REMIT, un ensayo aleatorizado doble ciego, demuestra que el tratamiento con escitalopram en pacientes con enfermedad coronaria estable disminuye las chances de presentar isquemia miocárdica inducida por estrés mental.

Introducción

El concepto de isquemia miocárdica inducida por estrés mental (IMIEM) es una alteración reversible de la función cardíaca secundaria a estrés emocional. Ocurre hasta en el 70% de las personas con enfermedad coronaria (EC) estable y está asociada con riesgo aumentado de muerte y eventos cardiovasculares. Debido a la complejidad de su fisiopatología, existen escasas investigaciones sobre su tratamiento. Estudios recientes sugieren que los inhibidores de la recaptación selectivos de serotonina (IRSS) podrían reducir la respuesta hemodinámica secundaria al estrés, los factores de riesgo metabólico y la actividad plaquetaria.

Los autores llevaron a cabo el estudio REMIT (Responses of Mental Stress Induced Myocardial Ischemia to Escitalopram Treatment) para evaluar el efecto de los IRSS sobre la IMIEM.

Materiales y métodos

El estudio REMIT fue un ensayo aleatorizado, a doble ciego, que comparó al IRSS escitalopram con placebo en pacientes con EC estable e IMIEM. Se realizó en el Duke University Health System, Estados Unidos. El protocolo fue aprobado por el consejo de revisión institucional de Duke y todos los pacientes dieron consentimiento informado por escrito.

Se tamizaron para IMIEM todos los pacientes mayores de 21 años con EC que se atienden en la clínica cardiológica de Duke. Los criterios de exclusión fueron: deterioro cognitivo importante, mortalidad estimada del 50% en el próximo año, ideación suicida activa y condiciones psiquiátricas que contraindiquen el uso IRSS.

Los pacientes realizaron pruebas mentales y de ejercicio físico al inicio y aquellos que presentaban IMIEM fueron aleatorizados a escitalopram o placebo por 6 semanas. La dosis inicial fue de 5 mg/día, que aumentó hasta 20 mg/día desde la tercer semana. Se repitieron las pruebas mentales y de ejercicio al final del estudio. La adhesión terapéutica se evaluó semanalmente por interrogatorio y conteo de pastillas.

Para evaluar IMIEM se realizaron tres tareas mentales estresantes en el mismo orden, con un descanso de 6 minutos entre pruebas. Luego de las pruebas mentales, los participantes realizaron ejercicio físico en una cinta según el protocolo estándar de Bruce. La prueba se finalizó según las guías clínicas del American College of Sports Medicine.

Se efectuaron electrocardiograma y ecocardiograma. Se definió IMIEM como 1) aparición o empeoramiento de una alteración de la motilidad parietal; 2) reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mayor o igual al 8%; o 3) desviación del segmento ST en 2 o más derivaciones, en por lo menos 3 latidos consecutivos, durante cualquiera de las pruebas mentales. Se definió como isquemia miocárdica inducida por ejercicio físico (IMIEF) a la aparición de cualquiera de las anteriores durante las pruebas de ejercicio físico. La persistencia o no de IMIE luego del estudio fue el criterio de valoración primario.

Otros resultados del estudio

Mediciones biofisiológicas: número de transportadores de receptores de serotonina plaquetarios (5HTT), captación de serotonina en las plaquetas [afinidad de la unión (Kd)] y densidad de sitios de captación de 5HT plaquetarios (Vmáx). También se midieron la FEVI, la tensión arterial sistólica (TAS) y diastólica (TAD), la frecuencia cardíaca, el doble producto, la capacidad de ejercicio, IMIEF y la aparición de síntomas durante las pruebas de esfuerzo.

Mediciones psicológicas: síntomas de depresión de la escala Beck Depression Inventory, estado o rasgo de ansiedad por las escalas Spielberg State-Trait Anxiety, hostilidad por la escala de Ho y estrés social por la escala de estrés percibido. Se obtuvieron dos conjuntos de respuestas emocionales a las pruebas de estrés mental y físico mediante una escala visual del 1 al 100: emociones positivas (como estar calmado y bajo control) y emociones negativas (como frustración, tensión y tristeza).

Análisis estadístico

Las variables clínicas y demográficas se analizaron por análisis bivariado por grupo de tratamiento. La FEVI de reposo y el sexo se incluyeron en el modelo ajustado, ya que tuvieron influencia en el resultado primario. El resultado primario se analizó por intención de tratar (IDT) por regresión logística y se obtuvieron razones de probabilidad e intervalos de confianza (IC) del 95%.

También se analizó por protocolo el resultado primario para pacientes que completaron el seguimiento. Los resultados secundarios se analizaron por protocolo. Se presentan los resultados por IDT, ya que no difieren del análisis por protocolo.

Resultados

Se seleccionaron 127 participantes; 112 (56 en cada grupo) completaron el estudio. El grupo con escitalopram tenía participantes de más edad (66.5 vs. 61.4 años; p = 0.01). La mayoría de los participantes recibía aspirina, estatinas y beta bloqueantes; el 45% ingería además otro antiplaquetario y cerca del 80% sumaba un inhibidor de la ECA o un bloqueante del receptor de angiotensina. No hubo diferencias significativas en la medicación entre grupos.

Un total de 15 participantes abandonaron el estudio (8 en el grupo escitalopram y 7 en el grupo placebo). Tuvieron buena adhesión (más del 75% de los comprimidos) 107 de los participantes (96% en el grupo con escitalopram y 95% en el grupo con placebo).

Cinco de los participantes fueron reevaluados como sin IMIEM, de los que 4 seguían sin presentarla al finalizar el estudio y 1 (del grupo escitalopram) la desarrolló en transcurso del estudio. Ninguno de los pacientes presentó cambios en el segmento ST por estrés mental.

Al final de la intervención, en el grupo escitalopram había más pacientes sin IMIEM (34.2% [IC 95%, 25.4-43]) que en el grupo placebo [17.5% [IC 95%, 10.4-24.5]). El grupo escitalopram presentó una tasa más alta de ausencia de IMIEM (OR = 2.62; IC 95%, 1.06-6.44; p = 0.04); esta asociación dejó de ser significativa al ajustar por sexo y FEVI de reposo al inicio. El análisis por protocolo arrojó resultados similares (OR = 2.68; IC 95%, 1.09-6.61; p = 0.03), la fuerza de la asociación también bajó al ajustar por sexo y VEFI en reposo basal.

A las 6 semanas, el grupo con escitalopram presentó una reducción de 5HTT y un aumento de Kd100 y Vmáx, en comparación con placebo. También aumentó la VEFI en reposo y en respuesta al estrés mental, aunque esta diferencia no fue significativa. Las respuestas hemodinámicas al estrés fueron menores en el grupo con escitalopram. No hubo un gran cambio en la tasa de IMIEF en el grupo con escitalopram en el análisis ajustado.

La puntuación en síntomas de depresión, rasgo de ansiedad y estrés percibido mejoró en ambos grupos, sin diferencias significativas entre ellos. El estado de ansiedad mejoró en el grupo con escitalopram y empeoró en el grupo con placebo, esta asociación dejó de ser significativa al ajustar por sexo y estado de ansiedad basal. Los pacientes en el grupo con escitalopram refirieron más emociones positivas y respuestas emocionales negativas menos intensas durante las pruebas de estrés mental. También mostraron menor reducción de emociones positivas durante las pruebas de estrés mental; esta diferencia se mantuvo al ajustar por sexo y puntajes basales.

Se reportaron más efectos adversos en el grupo con escitalopram (46 [71.9%] vs. 28 [44.4%], p = 0.002), la mayoría fueron leves. Dos pacientes abandonaron el estudio por efectos adversos probablemente relacionados con escitalopram.

Discusión y conclusión

Los autores consideran que el estudio REMIT demuestra que el tratamiento con escitalopram en pacientes con EC estable disminuye 2.62 veces las chances de presentar IMIEM a las 6 semanas, en comparación con el placebo. También reduce el número de 5HTT y la Vmáx. Además, mejora la respuesta hemodinámica, la respuesta emocional y la ansiedad ante el estrés mental. No mostró efectos sobre la isquemia provocada por el ejercicio físico.

Si bien la IMIEM no es considera un factor de riesgo cardiovascular clásico, es mejor factor pronóstico que la IMIEF.

Se han realizado pocos estudios que investiguen terapias farmacológicas para tratar la IMIEM. Otros estudios que evaluaron los beneficios cardiovasculares de los IRSS obtuvieron resultados dispares. Sí se han encontrado beneficios sobre los factores de riesgo metabólicos de la enfermedad cardiovascular.

Si bien en este estudio sólo fueron evaluados el peso y el IMC (sin encontrar reducciones significativas), los autores encontraron un efecto positivo del escitalopram sobre los biomarcadores que determinan un mal pronóstico cardiovascular. De manera similar, si bien el desempeño psicosocial no fue un criterio de selección, los autores no encontraron beneficios del tratamiento con escitalopram sobre los síntomas depresivos. Los participantes en el grupo con escitalopram refirieron sentirse más calmos y más en control que los pacientes en el grupo con placebo. Este hallazgo es significativo, ya que las actitudes positivas se asocian con menores tasas de mortalidad en pacientes con EC.

Se cree que la patofisiología de la IMIEM es la contracción de la microvasculatura coronaria en el contexto de disfunción endotelial o ateroesclerosis, como resultado de la desregulación del sistema nervioso central y del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal en respuesta al estrés emocional. Los autores señalan que, a diferencia de los agentes antiisquémicos convencionales, el escitalopram puede disminuir la IMIEM; entonces mejorar la disponibilidad de serotonina central podría ser importante en el manejo de la EC.

Otra posible explicación es que los IRSS disminuyen la agregación plaquetaria, al alterar el volumen y la afinidad del transportador del receptor de serotonina plaquetario. Se debe continuar investigando si la mejora en la IMIEM es el resultado de cambios en la reacción cardiovascular al estrés o de un cambio psicológico.

Las limitaciones señaladas incluyen la falta de preestratificación según características demográficas y clínicas basales para una aleatorización balanceada. Las tasas de IMIEM fueron más altas de lo esperado, por lo que el poder del estudio fue menor. La cantidad de abandonos pudo haber afectado los resultados.

En este estudio no se evaluó cómo reducir al máximo la IMIEM, ni el efecto sobre eventos cardiovasculares mayores. Las tareas mentales no se evaluaron por separado y se pudo haber acarreado el estrés de una prueba a la siguiente. El estudio fue realizado en un único centro, por lo que los resultados pueden no ser generalizables.

Conclusión

Los autores consideran demostrado que optimizar farmacológicamente la función serotoninérgica durante 6 semanas, sumado al manejo conocido de la EC, tiene un efecto positivo en la ocurrencia de IMIEM. Estos resultados apoyan hallazgos previos que sugieren que modificar la función serotoninérgica central y periférica mejora los síntomas de EC; y podría ayudar a comprender mejor la fisiopatología de las emociones negativas en el pronóstico cardiovascular.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría