Evaluación Farmacológica de los Profármacos de Aceclofenac

• TITULO : Evaluación Farmacológica de los Profármacos de Aceclofenac
• AUTOR : Rasheed A, Ashok Kumar C, Mishra A
• TITULO ORIGINAL : Synthesis and Pharmacological Evaluation of Tyrosine and Glycine Prodrugs of Aceclofenac
• CITA : Jordan Journal of Pharmaceutical Sciences 4(3):198-208, 2011
• MICRO : En comparación con el aceclofenac, sus conjugados con tirosina o glicina demostraron tener mayor actividad antiinflamatoria y analgésica, y menor riesgo de generar úlceras en ratas.

 

Introducción

El aceclofenac es un antiinflamatorio no esteroide (AINE) derivado del diclofenac. Los AINE proporcionan el alivio sintomático en varias patologías que tienen como síntoma al dolor. Sin embargo, el uso de estos fármacos a largo plazo genera efectos adversos, como la irritación o la ulceración del tracto gastrointestinal (TGI). Estos inconvenientes han motivado una gran cantidad de ensayos clínicos.

Los efectos de los AINE en el TGI tienen, aparentemente, un mecanismo doble: por un lado, un grupo carboxílico libre de las moléculas irrita localmente a la mucosa y, además, se produce el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas gastroprotectoras. Sobre la base de estos conocimientos, se buscan constantemente nuevas estrategias para evitar esta situación.

Una opción bien establecida es la generación de profármacos, compuestos que deben someterse a una activación in vivo para ejercer su acción. Se han hecho esfuerzos para sintetizar profármacos basados en varios AINE, pero todavía no se ha encarado este desarrollo con el aceclofenac.

El objetivo de este estudio es la síntesis de amidas con la combinación de aceclofenac y tirosina o glicina y la investigación de las variables fisicoquímicas y farmacológicas de estos profármacos.

 

Materiales y métodos

Síntesis de profármacos tirosínicos y glicínicos de aceclofenac

Tanto el aceclofenac como los aminoácidos se combinaron separadamente con ácido clorhídrico, y la reacción entre los compuestos resultantes generó aceclofenac conjugado con tirosina (3a) y aceclofenac conjugado con glicina (3b).

 

Estudios realizados sobre los profármacos

Se efectuaron variados análisis fisicoquímicos, estudios de unión a proteínas, de hidrólisis in vitro y evaluaciones farmacológicas. En este sentido, se analizaron las actividades antiinflamatoria, analgésica y ulcerogénica, además de estudios histopatológicos. Dichos ensayos fueron llevados a cabo en ratas Wistar albinas, separadas en un grupo control y otros dos grupos expuestos a los fármacos.

 

Resultados y discusión

Los fármacos 3a y 3b fueron sometidos a pruebas de solubilidad, cuyos resultados sugieren un comportamiento lipofílico. La unión a proteínas fue de 68.05% para 3a y 72% para 3b, en ambos casos menores a la del aceclofenac. Esto conlleva un aumento de la disponibilidad de los profármacos para su hidrólisis, por lo que la dosis requerida probablemente sea menor. Los estudios de hidrólisis indican que estos agentes no son activados en el estómago, y sí lo serán en el intestino y en el plasma humano, donde la presencia de amidasas generó una hidrólisis de entre 94% y 97%. Tanto 3a como 3b mostraron una farmacocinética de orden 1.

En cuanto a sus cualidades antiinflamatorias, los profármacos demostraron una actividad significativamente mayor que la del aceclofenac entre las 4 y 6 horas posteriores a su administración. Las pruebas de analgesia demostraron hechos similares: mientras que el aceclofenac ejerció su actividad con mayor potencia dentro de la primera hora de su administración, los productos sintetizados mostraron efectos más sostenidos, aparentemente debido a su mayor biodisponibilidad.

El índice medio de ulceración gástrica del aceclofenac fue de 28.2, mientras que el mismo valor fue de 7.2 y 9.8 para 3a y 3b, respectivamente. Aparentemente, la inhibición del contacto directo de los grupos carboxilo con la mucosa fue el factor responsable de la disminución del daño. Los hallazgos histopatológicos fueron mucho más anormales en los animales expuestos a aceclofenac (áreas de erosión con destrucción de las estructuras glandulares, zonas de hemorragia e infiltrados inflamatorios) que en los que recibieron 3a y 3b.

 

Conclusiones

Los conjugados de aceclofenac con tirosina o glicina se sintetizaron exitosamente. Ambos profármacos mostraron una excelente respuesta farmacológica y una tasa de hidrólisis muy satisfactoria en el fluido intestinal y en el plasma humano. La menor unión a proteínas de estos agentes aumentó su disponibilidad para la hidrólisis plasmática, lo que puede llevar al requerimiento de menores dosis. En comparación con la sustancia madre, los compuestos novedosos demostraron tener mayor actividad antiinflamatoria y analgésica, y menor riesgo de generar úlceras.

En función de las observaciones anteriormente descriptas, se concluye que estos fármacos pueden aplicarse para llegar a la meta de una toxicidad gastrointestinal reducida sin pérdida de la actividad terapéutica deseada.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Tratamiento del dolor