Evalúan el Comienzo de Acción del Formoterol en Comparación con el Salmeterol en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica Moderada

• AUTOR : Cazzola M, Paggiaro P, Lotvall J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Onset of Action of Formoterol Versus Salmeterol Via Dry Powder Inhalers in Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Crossover Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(3):147-155, 2012
• MICRO : En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica moderada, el tratamiento con formoterol a la dosis de 9 µg demostró un comienzo del efecto broncodilatador más rápido que el salmeterol en dosis de 50 µg, indicado por la magnitud de la mejoría en el flujo espiratorio forzado durante el primer segundo (VEF1) a los 5 minutos luego de la dosis.

Introducción

El tratamiento broncodilatador es fundamental para el alivio sintomático de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Estos fármacos se utilizan a demanda para el alivio de los síntomas persistentes o el empeoramiento sintomático, o de manera regular para prevenir o reducir los síntomas. En los pacientes con EPOC leve, se recomienda el tratamiento con broncodilatadores de acción corta; mientras que, en aquellos con EPOC moderado a grave, se prefieren los agonistas beta 2 de acción prolongada (ABAP) y los anticolinérgicos. Si bien la limitación al flujo aéreo en la EPOC no es completamente reversible, los broncodilatadores son capaces de mejorarlo y contribuyen con el alivio de los síntomas de la enfermedad. En una encuesta realizada en personas con EPOC grave o muy grave, el peor momento del día para la aparición de los síntomas es a la mañana, y es la disnea el síntoma informado con más frecuencia. Además, se encontró una correlación sustancial entre los síntomas y las actividades matinales de la vida diaria. El objetivo de este estudio fue evaluar el comienzo del efecto (flujo espiratorio forzado durante el primer segundo [VEF1] a los 5 minutos) de dosis únicas del broncodilatador formoterol a 9 µg mediante el dispositivo Turbuhaler y del salmeterol a 50 µg por el dispositivo Diskus en pacientes con EPOC moderada.

Métodos

El diseño del estudio fue multicéntrico, a doble ciego, con doble enmascaramiento, controlado con placebo y cruzado. Se realizó en 14 centros (6 en Italia, 4 en Suecia y 4 en España). Los criterios de inclusión fueron: edad de 40 años o más; diagnóstico clínico de EPOC según las normas de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) y los síntomas actuales de EPOC; el hábito actual o pasado de tabaquismo (10 paquetes o más de cigarrillos por año); el uso documentado de broncodilatadores de acción corta (agonistas beta 2 o anticolinérgicos) como medicación de rescate; VEF1/capacidad vital forzada (CVF) posbroncodilatador < 70%, VEF1 posbroncodilatador del 50% o más, pero igual o inferior al 80% del valor predicho (se evaluó la reversibilidad con los broncodilatadores, pero no se consideró un criterio de inclusión).

Se les permitió a los pacientes el uso de corticoides inhalatorios (CI) en dosis estables si los recibían 3 meses o más antes de la primera visita y de agonistas beta 2 de acción corta o anticolinérgicos, excepto dentro de las 8 horas previas a las visitas de seguimiento. Los ABAP se interrumpieron 48 horas antes de la visita 2 y, en su lugar, se permitió el uso de terbutalina mediante el dispositivo Turbuhaler. Los participantes bajo tratamiento con CI/ABAP debieron interrumpirlo y cambiar a las dosis correspondientes de CI más terbutalina mediante el dispositivo Turbuhaler como medicación de rescate, 48 horas antes de la visita 2.

Se programaron 5 visitas de seguimiento durante el período de estudio. La elegibilidad se evaluó en la visita 1 y, en la visita 2, se realizaron pruebas de función pulmonar y se constataron los criterios de inclusión y de exclusión. En la visita 3, se realizó la aleatorización y, en las visitas 4 y 5, las personas elegibles recibieron una dosis única de formoterol a 9 µg por Turbuhaler más placebo por Diskus; dosis única de salmeterol a 50 µg por Diskus más placebo por Turbuhaler o placebo por Turbuhaler y Diskus. Todos los pacientes recibieron cada uno de estos 3 tratamientos en un orden aleatorio, con un período de reposo farmacológico de 2 a 7 días entre los tratamientos. Durante el período de estudio, como medicación de rescate se utilizó la terbutalina por Turbuhaler. Se recomendó a los pacientes que evitasen los ejercicios extenuantes 2 horas antes de la realización de la espirometría.

El objetivo principal del estudio fue evaluar el comienzo de inicio del efecto de los broncodilatadores de dosis únicas de formoterol, salmeterol y placebo en pacientes con EPOC moderada. El criterio principal de valoración fue el cambio en el valor del VEF1 a los 5 minutos luego de la dosis, en comparación con el valor basal. Luego de la administración de la medicación en estudio, el VEF1 se evaluó a los 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 y 120 minutos.

Los criterios secundarios de valoración fueron: el porcentaje de pacientes que logró un incremento del 12% o más en el VEF1 a los 5 minutos luego de la dosis; el porcentaje (acumulativo) de pacientes que lograron un incremento del 12% o más en el VEF1 entre los 10 y los 120 minutos luego de la dosis; el tiempo para alcanzar el incremento del 12% o más en el VEF1; el VEF1 promedio durante los primeros 15 minutos luego de la dosis (área bajo la curva entre 0 a 15 minutos [ABC15] del VEF1) y VEF1 promedio durante los 120 minutos luego de la dosis (área bajo la curva entre 0 y 120 minutos [ABC120] del VEF1). En las visitas 2 a 5, se registró la naturaleza, incidencia e intensidad de los efectos adversos junto con la determinación de la frecuencia cardíaca y la presión arterial.

Se realizó la comparación del criterio principal de valoración, el VEF1 a los 5 minutos de la dosis, entre los tratamientos por análisis de varianza (ANOVA). Las diferencias entre los tratamientos se estimaron a partir del modelo y se calcularon los intervalos de confianza del 95% (IC). Se realizaron comparaciones pareadas, pero la comparación principal se realizó entre el formoterol y el salmeterol. Los valores de ABC15 del VEF1 y el ABC120 del VEF1 se compararon entre los tratamientos con el mismo modelo. A los 5 minutos luego de la dosis, se realizaron comparaciones pareadas entre los grupos de tratamiento con respecto al porcentaje de pacientes que logró una mejoría del 12% o más con la prueba exacta de McNemar. Todas las pruebas fueron de 2 colas y se consideraron estadísticamente significativos valores de p de 0.05 o menos. Los efectos adversos, los signos vitales, la frecuencia cardíaca y la presión arterial se analizaron mediante estadísticas descriptivas.

Resultados

Fueron distribuidos aleatoriamente a las secuencias de tratamiento un total de 109 pacientes, de los cuales 108 completaron el estudio. Ochenta y uno (74.3%) de los participantes pertenecía al sexo masculino, la media de la duración de la EPOC a partir del diagnóstico fue de 4.7 años (0 a 27 años) y la media del valor del VEF1 luego del broncodilatador fue del 65% del predictivo normal.

El incremento en el VEF1 a los 5 minutos luego de la dosis de la medicación en estudio en comparación con el valor basal (criterio principal de valoración) fue del 7.2% para formoterol, 4.1% para salmeterol y 0.7% para placebo, que corresponden a incrementos de 127, 73 y 12 ml, respectivamente. El aumento en el VEF1 a los 5 minutos luego de la dosis en comparación con el valor basal fue significativamente superior para el formoterol comparado con salmeterol (relación formoterol: salmeterol 1.030, IC 1.008 a 1.052, p = 0.009); para formoterol contra placebo (1.064; CI 1.041 a 1.087, p < 0.001) y para salmeterol contra placebo (1.033; IC 1.011 a 1.056, p = 0.003).

En cuanto a los criterios secundarios de valoración, se observó que los porcentajes de pacientes con un incremento en el VEF1 del 12% o más a los 5 minutos luego de la dosis fueron del 23.1%, 9.2% y 6.4% para los grupos de formoterol, salmeterol y placebo, respectivamente. Este incremento fue estadísticamente significativo para formoterol con respecto a salmeterol (p = 0.008) o placebo (p < 0.001); mientras que no hubo diferencias significativas entre el salmeterol y el placebo (p = 0.549). El porcentaje acumulativo de pacientes que lograron un incremento del 12% o más en el VEF1 entre los 10 y 120 minutos luego de la dosis fue mayor en el grupo de formoterol en comparación con los grupos de salmeterol y placebo; mientras que también fue superior en el grupo de salmeterol comparado con placebo. Las comparaciones pareadas entre los tratamientos demostraron que el tiempo para lograr un incremento del 12% o más en el VEF1 fue significativamente más corto para el formoterol con respecto al salmeterol (hazard ratio [HR] para formoterol contra salmeterol 2.090; IC 1.31 a 3.35; p = 0.002) y placebo (HR 6.534; IC 3.55 a 12.02; p < 0.001); el lapso fue significativamente más corto para salmeterol en comparación con placebo (HR 3.127; IC 1.77 a 5.552; p < 0.001).

El incremento promedio en el VEF1 durante los primeros 15 minutos luego de la dosis con respecto al valor basal fue de 6.4%, 4.1% y 1.2% para los grupos de formoterol, salmeterol y placebo, respectivamente. Este aumento fue significativamente superior para el formoterol comparado con salmeterol (HR 1.022; IC 1.005 a 1.039; p = 0.009) y placebo (HR 1.051; IC 1.034 a 1.069; p < 0.001) y para el salmeterol en comparación con placebo (HR 1.029; IC 1.012 a 1.046; p < 0.001). El incremento promedio en el VEF1 durante los 120 minutos luego de la dosis con respecto al valor basal fue del 9.6%, 8.2% y 1.4% para los grupos del formoterol, salmeterol y placebo, respectivamente. No hubo diferencias significativas entre formoterol y salmeterol (HR 1.013; IC 0.991 a 1.034; p = 0.245), mientras que el aumento fue significativamente superior para el formoterol comparado con placebo (HR 1.081; IC 1.058 a 1.104; p < 0.001) y para el salmeterol con respecto al placebo (HR 1.067; IC 1.045 a 1.090; p < 0.001).

El número de pacientes con efectos adversos y la frecuencia de efectos adversos fueron bajos y ninguno de estos eventos adversos fue grave. Seis de 108 participantes (5.6%) informaron un efecto adverso durante el tratamiento con formoterol en comparación con 6 de 109 (5.5%) en el grupo de salmeterol y 2 de 109 (1.8%) en el grupo placebo. Solo un efecto adverso (perforación de la membrana timpánica) se consideró como relacionado con la medicación en estudio (salmeterol). Los efectos adversos fueron generalmente leves a moderados y el más común fue la rinofaringitis. No hubo diferencias significativas entre los 3 grupos con respecto a la frecuencia cardíaca o la presión arterial.

Discusión

Los resultados del estudio demuestran que, en pacientes con EPOC moderado, el incremento en el VEF1 a los 5 minutos luego de la dosis con respecto al valor basal fue significativamente superior para el formoterol y el salmeterol en comparación con el placebo. Además, el aumento observado con el formoterol fue significativamente superior con respecto al salmeterol. Cuando se consideraron los criterios secundarios de valoración referidos al porcentaje de pacientes con un incremento de 12% o más en el VEF1 a los 5 minutos luego de la dosis, el tiempo para lograr este aumento de 12% o más en el VEF1 y el incremento en el VEF1 durante los primeros 15 minutos luego de la dosis, el efecto del formoterol también fue significativamente superior con respecto al salmeterol. El aumento en el VEF1 durante los 120 minutos luego de la dosis fue similar para el formoterol y el salmeterol y en ambos el incremento fue significativamente superior comparado con el placebo. El inicio de acción y la magnitud del efecto del formoterol y el salmeterol encontrados en esta investigación fueron similares a lo relatado en publicaciones previas con el uso de ABAP solos o en combinación con CI. En la EPOC, ya se había demostrado que el formoterol tiene un comienzo de acción comparable con el salbutamol y más rápido que el salmeterol. El comportamiento de ambos fármacos en la EPOC es semejante al observado en el asma.

La tolerabilidad de los tratamientos fue buena.

Conclusión

En pacientes con EPOC moderada, el tratamiento con formoterol a la dosis de 9 µg por medio del dispositivo Turbuhaler mostró un comienzo del efecto broncodilatador más rápido que el salmeterol a la dosis de 50 µg administrado por medio del dispositivo Diskus indicado por la magnitud de la mejoría en el VEF1 a los 5 minutos posteriores a la dosis.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología