Laboratorios Bagó > Bibliografías > Evalúan el Papel de los Inhibidores de los Receptores Glucoproteicos Plaquetarios en Pacientes con Infarto de Miocardio

Introducción

La obstrucción coronaria que determina la aparición de un infarto de miocardio con supradesnivel del segmento ST (IAMST) se debe a la formación de un trombo por la ruptura de una placa aterosclerótica vulnerable. Asimismo, desempeña un papel importante la alteración de la microcirculación que también puede producirse con las estrategias de reperfusión, con la aparición de embolias distales y de restos derivados de la placa aterosclerótica, asociados también a la inflamación, el vasoespasmo y la disfunción endotelial, que provocan la reperfusión miocárdica incompleta.

En una proporción significativa del miocardio puede evitarse la muerte celular hasta varias horas después de la aparición de los síntomas isquémicos, de modo que el objetivo primordial del tratamiento del IAMST es la pronta restitución del flujo coronario y la perfusión miocárdica. Con la angioplastia primaria (AP) se logró reducir la mortalidad a corto plazo, la incidencia de reinfarto no fatal y de accidente cerebrovascular (ACV), así como su combinación, por lo que la AP es el método de reperfusión ideal en caso de IAMST.

La eficacia de la AP se ha demostrado en procedimientos llevados a cabo dentro de los 90 a 120 minutos desde el inicio del cuadro; las demoras se asocian con una menor reperfusión miocárdica y peor pronóstico.

Los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en la AP

Dado que en la formación del trombo es esencial la agregación plaquetaria, el nivel de activación de las plaquetas se asocia con el pronóstico de los pacientes: a mayor reactividad plaquetaria, mayor incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (ECAM). Se ha demostrado que con el tratamiento con inhibidores de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa disminuye la necrosis y mejora el resultado angiográfico, la resolución del desnivel del segmento ST y el pronóstico a corto y mediano plazo en pacientes sometidos a AP, al reducir la reactividad plaquetaria.

En los pacientes con IAMST se recomienda el doble tratamiento antiagregante con clopidogrel y aspirina. Pero la actividad de los receptores de la GP también interviene en la agregación en forma directa, al unirse a sustratos como el fibrinógeno, el que forma puentes entre las plaquetas.

Los inhibidores de la GP (IGP) como el abciximab, el tirofibán y el eptifibatide bloquean los receptores de la GP en la superficie plaquetaria e impiden la unión del fibrinógeno, por lo que se los considera los antiagregantes más potentes. El primer fármaco de esta clase, y sobre el que existen mayores datos, es el abciximab.

En el estudio ADMIRAL se comparó esta droga frente a placebo en pacientes sometidos a AP; sólo el 6% de los sujetos tratados alcanzó el criterio combinado de valoración (mortalidad, reinfarto o necesidad de revascularización) a los 30 días, en comparación con el 14% observado en el grupo placebo (odds ratio [OR] 0.41, intervalo de confianza del 95% [IC] 0.18 a 0.93, p = 0.01). La diferencia se mantuvo a los 6 meses, con 7.4% y 15.9%, respectivamente (OR 0.46, IC 0.22 a 0.93, p = 0.02). A su vez, se halló una mayor proporción de pacientes con flujo TIMI (thrombolysis in myocardial infarction) grado 3 antes del procedimiento en los pacientes tratados (16.8% frente a 5.4% en el grupo placebo, p = 0.01).}

En el estudio CADILLAC se compararon las estrategias de angioplastia con balón y con prótesis endovascular (stent), ambas solas y en combinación con abciximab. Se determinó que fue mejor la angioplastia con prótesis endovascular y también que con el uso de abciximab se lograba una disminución de la incidencia combinada de mortalidad, reinfarto, ACV o necesidad de revascularización, tanto a 30 días como a 6 meses.

La relación con la mortalidad a largo plazo en pacientes sometidos a AP se analizó en el estudio ACE, en el que se observó una mayor supervivencia al año en los pacientes tratados con abciximab en comparación con placebo (95% frente a 88%, respectivamente, p = 0.017).

También se llevó a cabo un metanálisis que comprendió 11 estudios clínicos, en el que se halló que el tratamiento con abciximab en pacientes sometidos a AP se asoció con una reducción de la mortalidad a 30 días y a largo plazo en comparación con placebo (2.4% y 3.4%, respectivamente, OR 0.68, IC 0.47 a 0.99, p = 0.047 a los 30 días; 4.4% frente a 2.0%, en igual orden, OR 0.69, IC 0.52 a 0.92, p = 0.01 a largo plazo). También se observó una reducción del reinfarto a 30 días (1.0% frente a 1.9%, OR 0.56, IC 0.33 a 0.94, p = 0.03)

En otro metanálisis se halló una reducción significativa del riesgo de muerte o reinfarto a 3 años con el tratamiento con el fármaco en comparación con placebo (12.9% y 19%, respectivamente, riesgo relativo [RR] 0.633, IC 0.452 a 0.887, p = 0.008). Por otro lado, se encontró un beneficio en cuanto a la mortalidad al considerar el hazard ratio (HR) acumulativo, que fue de 10.9% con abciximab y de 14.3% con placebo (RR 0.695, IC 0.482 a 1.003, p = 0.052).

Tirofibán

Se trata de un IGP con gran especificidad y afinidad por el receptor de GP. Se diferencia del abciximab en la mayor velocidad con la que se disocia del receptor, lo que determina una menor vida media de entre 2 y 4 horas (el abciximab, en cambio, se une irreversiblemente al receptor y su acción dura tanto como la vida de la plaqueta). Esa diferencia podría ser importante para evitar hemorragias, sobre todo en aquellos que requieren una cirugía de revascularización miocárdica de urgencia.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST a los que se les administra el fármaco al menos 4 horas antes de la angioplastia, la dosis más eficaz incluye una dosis de carga de 0.4 µg/kg/min en 30 minutos, seguida de una dosis de mantenimiento de 0.10 µg/kg/min. También se llevaron a cabo estudios con el tratamiento instaurado inmediatamente antes del procedimiento, con una dosis de carga de 10 µg/kg y dosis de mantenimiento de 0.15 µg/kg/min. En estos casos se encontró un aumento en la incidencia de eventos clínicos en comparación con abciximab, asociados probablemente con una inhibición plaquetaria insuficiente, los que fueron evitados con una dosis mayor (25 µg/kg como dosis de carga seguida de una dosis de mantenimiento de 0.15 µg/kg/min), que se considera la dosis adecuada para administrar el fármaco inmediatamente antes de la angioplastia. En varios estudios se ha demostrado que sólo con las dosis elevadas de la droga se logra una inhibición plaquetaria mayor del 80%, y que el efecto es mayor que el producido por abciximab a los 30, 60 y 120 minutos después de una AP.

Los datos más recientes sugieren que los casos de IAMST que arriban a instituciones sin capacidad de efectuar una AP deberían ser trasladados a otro hospital que sí la tenga. En un metanálisis en el que se comparó la opción del traslado con la del tratamiento trombolítico en el lugar se observó una reducción importante en el criterio de valoración combinado de mortalidad, reinfarto y ACV a favor del traslado (42%, IC 29 a 53, p < 0.001). También se halló una reducción del 68% en la incidencia de reinfarto (IC 34 a 84, p < 0.001) y del 56% en la de ACV (IC 15 a 77, p = 0.015)

Es beneficioso comenzar la reperfusión miocárdica con antiplaquetarios lo más rápidamente posible luego del inicio de los síntomas en pacientes con IAMST, particularmente en aquellos que deben ser trasladados para la AP. En ese contexto, el uso de IGP mejora la reperfusión posterior al procedimiento y reduce la mortalidad o el shock cardiogénico.

Una de las formas de determinar la perfusión miocárdica es evaluar la resolución del desnivel ST. Los infartos más grandes se encuentran en aquellos individuos con resolución incompleta o nula de dicho desnivel. En un metanálisis que comparó el uso de IGP antes de una AP con respecto a su empleo en la sala de hemodinamia, se observó que con la primera estrategia se logra una tasa mayor de resolución del supradesnivel del ST que con la segunda (60.3% frente a 54.1%, p = 0.02), aunque no se encontraron diferencias significativas en la mortalidad (3.7% y 4-7% respectivamente, HR 0.78, IC 0.49 a 1.26, p = 0.3). De todas maneras, sí se halló diferencia al comparar el tratamiento precoz con abciximab en relación con el tardío (2.6% para el tratamiento precoz y 6.5% para el más tardío, HR 0.39, IC 0.17 a 0.9, p = 0.026).

En los estudios en los que se empleó el tratamiento precoz con tirofibán con una dosis de carga de 10 µg/kg, se encontró un efecto beneficioso en cuanto a la reperfusión coronaria, pero sin mejoría en la evolución de los pacientes. También se evaluó el tirofibán administrado precozmente pero con una dosis de carga elevada.

El estudio On-TIME 2 comparó el tratamiento prehospitalario con tirofibán en dosis de carga elevadas, sumado al doble tratamiento antiagregante, con placebo, en pacientes que serían sometidos a AP. En este estudio se determinó que los sujetos que recibieron tirofibán presentaron una mayor tasa de resolución del desnivel del ST antes de la AP (p = 0.041), un menor desnivel del ST residual luego del procedimiento (3.6 ± 4.6 mm, frente a 4.8 ± 6.3 mm para los asignados a placebo, p = 0.003) y una menor proporción de pacientes con un desnivel residual del ST > 3mm (36.6% frente a 44.3%, p = 0.026). Además, a 30 días se observó una disminución de la incidencia combinada de mortalidad, infarto recurrente o necesidad de revascularización urgente (26% frente a 32.9%, p = 0.02); asimismo, los pacientes con un desnivel del ST residual < 3 mm tuvieron una mortalidad menor que aquellos con un desnivel > 3 mm (0.6% frente a 4.1%, respectivamente, p < 0.001),

Comparación entre el tratamiento con tirofibán con dosis de carga elevada y abciximab

En varios estudios se ha demostrado que en pacientes con IAMST, el efecto del tirofibán y el abciximab son similares, y tanto la tasa de aparición de flujo TIMI grado 3 luego del procedimiento como la recuperación de la función ventricular a 30 días son similares para ambos tratamientos.

El MULTISTRATEGY fue un estudio con un diseño factorial 2 x 2 en el que se comparó el tratamiento con tirofibán con respecto a la administración de abciximab, y el empleo con stent metálico (SM) respecto del tratamiento con stent liberador de drogas (SLD), así como la interacción entre ambos tipos de tratamiento. El tirofibán no fue inferior al abciximab en el criterio de valoración de resolución del desnivel del ST 90 minutos luego del procedimiento, y el ST disminuyó en al menos un 50% en el 85.3% de los pacientes tratados con tirofibán y en el 83.6% de los que recibieron abciximab (RR 1.02, IC 0.958 a 1.086, p < 0.001 para no inferioridad), sin interacción entre el tipo de IGP y de prótesis endovascular utilizadas (p = 0.60). La incidencia de ECAM a 8 meses fue similar para ambos IGP evaluados (9.9% para tirofibán y 12.4% para abciximab, p = 0.30), pero fue significativamente menor con el uso de SLD que con el de SM (7.8% frente a 14.5%, respectivamente, p = 0.004), y no se detectaron diferencias en la incidencia de trombosis del stent entre los 4 tratamientos.
Eventos adversos

La hemorragia en pacientes sometidos a angioplastia se asocia con aumento de la morbimortalidad. Sin embargo, si bien se creía que con el tratamiento con IGP aumentaría su incidencia, no se observó incremento de las hemorragias mayores con el uso de tirofibán, ni siquiera con el uso de dosis de carga elevadas cuando éste se suma al clopidogrel en dosis alta (4.0% y 2.9%, p = 0.363). Tampoco se halló una diferencia significativa al comparar tirofibán con abciximab.

Recientemente ha aumentado el interés en las alternativas a los IGP, como la bivalirudina. En el estudio HORIZONS-AMI, en el que se comparó el empleo IGP más heparina no fraccionada frente a la bivalirudina, con esta última se encontró una tasa de eventos adversos (ECAM y hemorragias) similar, pero una reducción significativa de las hemorragias mayores (8.3% frente a 4.9%, respectivamente, RR 0.60, IC 0.46 a 0.77, p < 0.001). Sin embargo, debe destacarse que la tasa de hemorragia mayor en los pacientes tratados con heparina e IGP en el HORIZONS-AMI (5%) fue relativamente alta, en comparación con la observada en el estudio On-TIME 2 (4%).

El abciximab se ha asociado con aumento de la incidencia de trombocitopenia, que resultó mayor que para el tirofibán, que a su vez demostró una incidencia muy baja.

IGP IIb/IIIa en pacientes con IAMST

Los IGP son una indicación clase IIa según las normas de varias instituciones de referencia en materia cardiológica, como la American Heart Association. Por tal motivo es razonable utilizarlos en la mayoría de los pacientes sometidos a AP, en los que el beneficio es mayor con la administración precoz. No obstante, debería evitarse su empleo en aquellos con alto riesgo de hemorragia o con síntomas de más de 6 horas de duración, en los que no se demostró un beneficio. En el estudio BRAVE 3 no se logró un beneficio al administrar abciximab en la sala de hemodinamia a aquellos pacientes que recibieron una carga previa de 600 mg de clopidogrel. Sin embargo, en el estudio On-TIME 2 sí se consiguió esto, lo que podría explicarse por el mayor tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y la administración del IGP en el caso del BRAVE 3. Esta observación podría sugerir que el efecto de la droga se reduce a medida que aumenta el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas, lo que podría asociarse con la escasa cantidad de miocardio salvable luego de 4 o 5 horas de iniciado el cuadro.

Por lo antedicho, el mejor momento para iniciar el tratamiento es aquel más cercano al inicio de los síntomas. En el estudio FINESSE, en el que se comparó entre la AP, la angioplastia facilitada con abciximab y la angioplastia facilitada con abciximab y reteplase, se encontró una reducción importante pero no significativa en la incidencia de shock cardiogénico a 90 días en los sujetos que recibieron abciximab en forma precoz, en comparación con los tratados en la sala de hemodinamia, especialmente si el tiempo transcurrido desde el inicio del cuadro era menor de 3 horas (4.7% frente a 7.7%, p = 0.052).

Con el tratamiento precoz también se encontró una reducción relativa del 40% en la incidencia de ECAM a 30 días y una disminución significativa al analizar criterios de valoración como la combinación de mortalidad, reinfarto, necesidad de revascularización, ACV y hemorragia mayor con el tratamiento con tirofibán prehospitalario (8.0%) en comparación con placebo (11.6%, p = 0.024), especialmente en aquellos que recibieron la droga dentro de los 75 minutos del inicio del cuadro.

La duración ideal del tratamiento con IGP todavía no se ha establecido, pero la administración intracoronaria de abciximab demostró ser más eficaz que la infusión continua en algunos estudios, con un menor tamaño del infarto (15.1% frente a 23.4%, respectivamente, p = 0.01), una menor extensión de la obstrucción microvascular (p = 0.01) y una mayor resolución del desnivel del ST (77.8% y 70%, en igual orden, p = 0.006). También se encontró una tendencia a una menor tasa de ECAM con el tratamiento intracoronario en comparación con la infusión habitual.

Los IGP deberían administrarse concomitantemente con aspirina, clopidogrel en altas dosis y heparina no fraccionada o enoxaparina en dosis bajas (0.75 mg/kg).

Los únicos pacientes tratados con IGP que deberían ser vigilados de cerca por su mayor riesgo de hemorragia son aquellos que presentan insuficiencia renal y, aunque dicho aumento del riesgo se demostró con el eptifibatide y no con el tirofibán, debe considerarse la reducción de la dosis del IGP para mantener la eficacia y evitar la hemorragia en esos pacientes.

El futuro de los IGP en pacientes con IAMST es promisorio, y la combinación entre bivalirudina y tirofibán probablemente mejore el pronóstico de los pacientes y reduzca la incidencia de hemorragias, con resultados superiores a los que otorga la combinación entre abciximab y heparina, tirofibán y heparina o abciximab y bivalirudina. El abordaje radial en lugar del femoral en las angioplastias cuando se utilizan IGP también podría reducir las hemorragias, con una menor necesidad de transfusiones y menor mortalidad. Por último, deberá investigarse sobre la utilidad de la administración intracoronaria de los IGP sin necesidad de infusión.

Conclusiones

El tirofibán administrado en dosis de carga elevada es más eficaz que en dosis de carga más bajas en los pacientes que serán sometidos a una AP. A su vez, dicho esquema inhibe la agregación plaquetaria mejor que el abciximab, con una menor incidencia de complicaciones hemorrágicas, aunque deberían llevarse a cabo nuevos estudios para determinar definitivamente el papel del tirofibán en pacientes con IAMST.