Evalúan el Riesgo de Fracturas de Cadera en Sujetos con Anemia Perniciosa Tratados con Vitamina B12

• AUTOR : Merriman N, Putt M, Metz D, Yang Y
• TITULO ORIGINAL : Hip Fracture Risk in Patients With a Diagnosis of Pernicious Anemia
• CITA : Gastroenterology 138(4):1330-1337, Abr 2010
• MICRO : En los pacientes con anemia perniciosa el riesgo de fractura de cadera es más alto y persiste a lo largo del tiempo, a pesar del tratamiento con vitamina B12. La aclorhidria, una de las manifestaciones principales de la enfermedad, podría contribuir con la disminución de la resistencia ósea e incrementar el riesgo.

Introducción

La vitamina B12 (VitB12) es esencial para el desarrollo óseo integral y para el funcionamiento correcto de los osteoblastos. La anemia perniciosa (AP) es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la formación de anticuerpos contra el factor intrínseco y las células parietales del estómago. Esto conduce a la deficiencia de VitB12 y a la aclorhidria. Por este motivo, en los pacientes con AP la deficiencia de esta vitamina afecta la salud ósea debido a que se asocia con la disminución de la densidad mineral y con el aumento del riesgo de fracturas. Asimismo, una de las manifestaciones de la deficiencia de VitB12 es la neuropatía periférica, que también incrementa el riesgo de caídas.

La aclorhidria de la AP repercute de manera negativa sobre la salud ósea por 3 mecanismos: la malabsorción de la VitB12 y del calcio, y la hipergastrinemia. En modelos con animales y en seres humanos se detectó que la hipergastrinemia estimula la actividad paratiroidea. Estos cambios conducen al hiperparatiroidismo que provoca un aumento del recambio óseo. Asimismo, en los pacientes con aclorhidria y AP, los trastornos en la absorción de calcio con el tiempo pueden disminuir la resistencia de los huesos.

Este estudio se llevó a cabo para comparar el riesgo de fracturas de cadera entre una cohorte de pacientes con AP y un grupo control conformado por individuos sin AP,, sobre la base de la hipótesis que dicho riesgo sería mayor en el primer grupo, incluso luego de controlar los factores de confusión. El objetivo secundario de la investigación fue la evaluación del efecto del tratamiento con VitB12 sobre el riesgo de fractura de cadera a lo largo del tiempo.

Materiales y métodos

El estudio tuvo un diseño de cohortes y retrospectivo. La cohorte de pacientes se seleccionó a partir de la General Practice Research Database (GPRD), que es una base de datos de historias clínicas computarizadas que utilizan los médicos generalistas del Reino Unido desde mayo de 1987. De esta base de datos se seleccionaron todos los pacientes con edades comprendidas entre los 40 y 90 años, y que fueron registrados entre mayo de 1987 y abril de 2002. Se excluyeron todos los casos que sufrieron una fractura de cadera antes de ser ingresados en la base de datos o que fueron incorporados en el sistema al momento de sufrir este tipo de fractura. Se reclutaron 2 704 687 de pacientes.

Para conformar el grupo de casos, a partir de la cohorte obtenida se seleccionaron los casos con diagnóstico de AP y que recibían tratamiento con VitB12 desde hacia un año (como mínimo). Para el análisis secundario se escogió un subgrupo de sujetos en los que la AP se diagnosticó luego de un año de seguimiento en la GPRD.

En los pacientes con AP, el período de seguimiento comenzó al ingresar a la GPRD o el día en que se estableció el diagnóstico de la enfermedad. El período de seguimiento finalizó en el momento en que se produjo la fractura de cadera o el abandono del seguimiento.

Cada paciente del grupo de casos se apareó por edad y sexo con 4 del grupo control (conformado por sujetos sin AP). En el grupo control, el período de seguimiento se inició al ingresar en la GPRD y finalizó en el momento en que se produjo la fractura de cadera o el abandono del seguimiento.

El criterio primario de valoración de la investigación fue el momento en que se presentó la fractura de cadera dentro del período de seguimiento de ambos grupos.

En los dos grupos estudiados se compararon las características de base y se calculó la tasa de incidencia bruta de fracturas de cadera. Para el análisis primario se aplicó el modelo de regresión de Cox para estimar los hazard ratios (HR), tanto ajustados como no ajustados, y los intervalos de confianza (IC) del 95% para el riesgo de fractura de cadera en pacientes con AP o sin ésta. También se identificaron distintos factores de confusión, como características generales (sexo, índice de masa corporal) y enfermedades y medicamentos que podrían influir sobre el riesgo de osteoporosis o caídas, y que podrían contribuir con el riesgo de presentar una fractura de cadera.

Los factores de confusión que se controlaron al aplicar el análisis de regresión de Cox fueron los que presentaron una prevalencia mayor del 25% en cualquiera de los grupos al inicio del seguimiento, y aquellos que al ser incluidos en dicho modelo modificaron el HR ajustado por edad y por sexo, en un porcentaje mayor del 10%.

Resultados

El grupo de casos quedó conformado por 9 544 pacientes con AP. Cada individuo de este grupo se apareó por edad y por sexo con 4 integrantes del grupo control; 38 no pudieron ser apareados y se excluyeron del análisis posterior. El período promedio de seguimiento en ambos grupos fue similar (5.31 años en el grupo control y 5.17 en el grupo de casos). El número de factores de confusión (enfermedades diagnosticadas) fue mayor en el grupo de casos.

La tasa bruta de incidencia de fracturas de cadera en los individuos con AP fue mayor que la observada en el grupo control. Entre los primeros, esta tasa fue de 3.4 fracturas de cadera/ 1 000 personas-años de seguimiento, mientras que en los controles fue de 2.0 fracturas de cadera/1 000 personas-años de seguimiento. En el análisis de regresión de Cox no ajustado, en el grupo expuesto (formado por pacientes con diagnóstico de AP que recibieron el tratamiento con VitB12 durante un lapso de un año como mínimo) el riesgo de fracturas de cadera fue más alto, con un HR de 1.63 (IC 95%: 1.36-1.96). El riesgo aumentó ligeramente a 1.73 al efectuar el ajuste estadístico por edad y sexo. Ninguno de los factores de confusión alteró el HR (ajustado por edad y sexo) en un porcentaje mayor del 10%, por lo que estas covariables no se incluyeron en el modelo final de regresión de Cox.

Al restringir el análisis al subgrupo de pacientes con diagnóstico de AP reciente (en los que la enfermedad se había detectado luego de un año de seguimiento en la GRPD), también se obtuvo un número importante de individuos con la enfermedad (n = 2 708), con un total de 68 fracturas de cadera en este grupo y más de 10 950 persona-años de seguimiento. Mediante el análisis de Cox no ajustado, el HR fue de 2.24 (IC 95%: 1.73-2.91). El HR ajustado por edad y sexo fue de 2.63. En el análisis final tampoco se incluyeron los factores de confusión debido a que no modificaron el HR ajustado por edad y sexo en más del 10%.

Con el objetivo de examinar el impacto del tratamiento con VitB12, en el subgrupo de pacientes con diagnóstico reciente de AP se calculó el riesgo de fractura de cadera por cada año de seguimiento y se lo comparó con el grupo control. A excepción del segundo año, se detectó que el incremento en el riesgo de fracturas se mantuvo más allá de los 5 años del diagnóstico de la enfermedad y el inicio del tratamiento con VitB12. En el análisis de regresión de Cox restringido a cada período de seguimiento, fueron muy poco los factores de confusión que modificaron el HR ajustado por edad y sexo en un porcentaje mayor del 10%. Al combinar el riesgo observado entre el tercero y el décimo año de seguimiento, el HR ajustado por edad y sexo fue de 2.96 (IC 95%: 2.19-4.00).

Discusión

En este estudio, los pacientes con AP tuvieron un mayor riesgo de fracturas de cadera que el grupo control, ambos pertenecientes a la misma población de individuos dentro de la GRPD. El riesgo verificado fue aún mayor en el subgrupo de pacientes con diagnóstico reciente de la enfermedad (que se detectó luego de un año de seguimiento en dicho sistema). Asimismo, el riesgo se mantuvo a pesar de la corrección de la deficiencia de VitB12.

Una investigación previa informó hallazgos similares, aunque presentó serias limitaciones como el número escaso de pacientes y la falta de control de los factores de confusión. Sin embargo, en el estudio de los autores se evaluó una muestra amplia y se examinó un subgrupo de sujetos con diagnóstico reciente de AP. En este subgrupo se detectó que el riesgo de fractura de cadera era mayor que el observado en el grupo control, tanto en el período inmediato posterior al diagnóstico como más allá de los 5 años del inicio del tratamiento con VitB12. La razón por la cual se encontró una disminución del riesgo durante el segundo año de seguimiento no se pudo aclarar, aunque es posible que este resultado sea debido al azar. Tampoco fue posible identificar los mecanismos potenciales responsables de la persistencia del incremento en el riesgo de fracturas de cadera, incluso luego de la reposición de VitB12. Quizás una de las causas probables sea la aclorhidria, que es otra de las manifestaciones de la AP. Estudios realizados en animales y en seres humanos demostraron que la supresión de la secreción ácida gástrica se asocia con la malabsorción del calcio, y ésta, con el tiempo, puede conducir al equilibrio negativo del calcio y a la disminución de la resistencia ósea. No obstante, otras investigaciones no pudieron demostrar esta relación. Otro de los mecanismos que podría explicar el aumento del riesgo de fracturas es la hipergastrinemia, que se relaciona con el incremento en la actividad de la hormona paratiroidea y el recambio óseo. La identificación de todas las vías involucradas en el aumento del riesgo de fracturas podría servir de guía para la elaboración de recomendaciones de prevención y tratamiento de la osteoporosis y de las fracturas en pacientes con supresión de la secreción ácida gástrica.

Según los autores, los resultados de esta investigación sugieren que la AP es un factor de riesgo para las fracturas de cadera asociadas con la osteoporosis. Sin embargo, debido a que no se cuenta con datos acerca de la forma en que se arribó al diagnóstico de AP, no se puede determinar si estos hallazgos son consecuencia de la enfermedad o de la deficiencia aislada de VitB12. No obstante, el incremento en el riesgo de fracturas de cadera persistió a pesar de la corrección de dicha deficiencia. Esto hace suponer que otros factores podrían estar asociados con el aumento del riesgo en los pacientes con AP, como la aclorhidria crónica. Por este motivo, se aconseja que los individuos con esta patología continúen el tratamiento con VitB12 y se evalué periódicamente la densidad mineral ósea para descartar la presencia de osteoporosis.

También proponen que son necesarios nuevos estudios prospectivos para evaluar el impacto que tiene la supresión de la secreción ácida gástrica sobre la osteoporosis y el riesgo de fracturas. Esto sería importante para los pacientes con AP y aclorhidria, así como para los individuos que realizan tratamientos prolongados con inhibidores de la bomba de protones que también bloquean la secreción ácida.

Conclusión

En los pacientes con AP, el riesgo de fracturas de cadera es mayor y persiste a pesar del tratamiento con VitB12. La aclorhidria sería uno de los factores que podría contribuir con el aumento del riesgo.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica