Evalúan el Riesgo de Hepatotoxicidad por Cimicifuga Racemosa

• AUTOR : Teschke R, Bahre R, Wolff A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Suspected Black Cohosh hepatotoxicity-Challenges and Pitfalls of Causality Assessment
• CITA : Maturitas 63(4):302-314, Ago 2009
• MICRO : En 68 de 69 casos, se excluyó o se consideró improbable, no relacionada o no evaluable a Cimicifuga racemosa (CR) como causal de la enfermedad hepática. En un solo paciente con colelitiasis sintomática, la causalidad se consideró posible para CR; pero con factores de confusión.

Introducción

Cimicifuga racemosa (CR), también conocida como Actaea racemosa y cohosh negro (black cohosh), es una planta con cuyos rizoma y raíces se preparan suplementos dietéticos herbales que se utilizan para tratar los síntomas menopáusicos. Recientemente, se publicaron informes de casos sobre toxicidad hepática idiosincrática con BC y algunos sugirieron su posible causalidad. Sin embargo, en la mayoría de los casos con la utilización de un método de evaluación de la causalidad cuantitativo y sistemático específico para la hepatotoxicidad por sustancias y suplementos dietéticos no pudo establecerse la causalidad para CR. El diagnóstico de hepatotoxicidad idiosincrática por sustancias y suplementos dietéticos solo se establece cuando se excluyen otras enfermedades hepáticas, ya que no existe un biomarcador diagnóstico. Se estima que, hasta en el 30% de los pacientes con insuficiencia hepática aguda, su causa permanece incierta. En esta reseña se presenta la evidencia disponible acerca de la causalidad por CR en pacientes con enfermedad hepática.

Métodos

Se analizaron y revisaron los datos de 69 casos publicados de hepatotoxicidad presunta por CR. La evaluación de la causalidad por CR en pacientes con enfermedad hepática requiere un enfoque paso a paso. Primero, la documentación de los productos utilizados con CR y de la modalidad terapéutica. Segundo, debe definirse la conexión entre la enfermedad hepática y el uso de CR. Tercero, es esencial utilizar un método de causalidad cuantitativo y estructurado específico para hepatotoxicidad por sustancias y suplementos dietéticos que incluye varios ítems, como la temporalidad y la exclusión de otras causas de hepatotoxicidad no relacionadas con CR.

Con respecto a los productos que contienen CR, se encontró que varios suplementos dietéticos contienen mezclas de hierbas que causan problemas con la identificación de los ingredientes potencialmente hepatotóxicos. Además, se informaron casos de adulteración o sustitución de CR con ingredientes de nombre binominal similar o un nombre similar como cohosh azul. En la mayoría de los casos publicados sobre enfermedad hepática presunta por CR, CR como producto no pudo identificarse o caracterizarse. Es más, en la mayoría tampoco se contó con información sobre la dosis diaria del producto y la duración del tratamiento; en 2 casos se registró sobredosis. Atribuir la causalidad a CR, con una dosis diaria normal, es difícil bajo estas condiciones de falta de certeza.

En cuanto a los criterios de hepatotoxicidad por sustancias o suplementos dietéticos, se requiere valores de alanina aminotransferasa (ALT) o de fosfatasa alcalina (FAL) de al menos 2 veces el límite superior de lo normal. La hepatotoxicidad puede ser hepatocelular, colestásica o mixta y la diferenciación de estas entidades es un prerrequisito para la evaluación de la causalidad. Para la evaluación de la causalidad por métodos de causalidad cuantitativos cada caso debe examinarse separadamente para CR y los medicamentos concomitantes (agentes sintéticos, herbales y suplementos dietéticos). En consecuencia, debe contarse con los datos sobre los niveles de ALT y FAL y es obligatorio establecer una asociación temporal entre el uso de CR y estos valores. La revisión de los casos publicados con enfermedad hepática que atribuyeron la causalidad a CR demostró que no se contó con información acerca de los valores de ALT y FAL. En otros casos, no hubo una asociación temporal clara entre el uso de CR y el incremento en los niveles de ALT y FAL.

En la mayoría de los casos publicados de hepatotoxicidad presunta por CR, se utilizó un enfoque de causalidad ad hoc solamente, y en solo uno se aplicó, además, la escala cuantitativa estructurada específica de hepatotoxicidad del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). La evaluación de la causalidad ad hoc tiene limitaciones, especialmente con respecto a las omisiones diagnósticas.

Resultados

Se registraron 69 casos de hepatotoxicidad presuntamente por CR. De ellos, 36 provinieron de la European Medicines Agency (EMEA), 22 de la United States Pharmacopeia (USP) y 11 fueron informes de casos publicados desde 2002. Los 36 casos presentados por la EMEA correspondieron a informes de casos (31 provenientes de los EE.UU. y 5 de otros sitios). En ninguno de los 36 casos presentados por la EMEA o en los de la USP, se evaluó separadamente la causalidad para los fármacos de uso concomitante (agentes sintéticos, suplementos dietéticos y herbales); mientras que sí se llevó a cabo en los 11 informes de casos.

Cuando se evaluó la causalidad de la hepatotoxicidad con la escala CIOMS, en 68 de 69 casos, la causalidad por CR se excluyó o se consideró improbable, no relacionada o no evaluable. En un paciente se encontró una posible causalidad para CR en una colelitiasis sintomática; aunque hubo diversas variables de confusión, como hígado graso de etiología desconocida, producto con CR de marca desconocida con probable mezcla de hierbas y dosis diaria de CR desconocida.

La evaluación de causalidad por CR en los 69 casos de enfermedad hepática se vio complicada por diversos factores de confusión, como la dificultad para identificar el producto con CR, con mezclas con múltiples ingredientes además de CR; las modalidades de tratamiento; el efecto de los medicamentos concomitantes; la falta de una asociación temporal entre el uso de CR y la aparición de enfermedad hepática; las enfermedades hepáticas subyacentes y la insuficiente exclusión de otras enfermedades hepáticas. Para algunos pacientes presentados como informes de casos, fue evidente la presencia de diagnósticos alternativos. En conjunto, la mala calidad de los datos de los casos con presunta hepatotoxicidad por CR fue otro factor de confusión principal. Estos factores de confusión provocan que, en la mayoría de los casos, la causalidad por CR sea excluida, improbable, no relacionada o no evaluable.

Entre las limitaciones del análisis, se señala que los efectos adversos hepatotóxicos debidos a CR no se habían descrito por la USP cuando se revisó la bibliografía pertinente, sino que provinieron de informes experimentales y de estudios clínicos que incluyeron evaluaciones posteriores a la comercialización. La limitación de este análisis consiste, principalmente, en que la evaluación se realizó a partir de los informes de casos publicados y de los informes presentados a las agencias regulatorias nacionales como la EMEA, más que de estudios epidemiológicos grandes. Sin embargo, esto es difícil cuando la hepatotoxicidad por CR se produce en 1:100 000 o 1:1 000 000 de usuarios. Destacan los autores que los estudios previos y este análisis no pueden excluir con certeza la incidencia muy rara de hepatotoxicidad idiosincrática por CR en usuarios muy susceptibles. Otra limitación es la baja calidad de los datos individuales en pacientes con hepatotoxicidad asumida por CR y de los factores de confusión que limitan la calidad del análisis.

La ventaja de esta investigación es que se aplicó la escala cuantitativa estructurada específica de hepatotoxicidad del CIOMS.

Conclusión

El análisis de los 69 casos presentó poca o ninguna evidencia acerca de un riesgo significativo de hepatotoxicidad por CR. En 68 de 69 casos, se excluyó o se consideró improbable, no relacionada o no evaluable a CR como causal de la enfermedad hepática. En un solo paciente con colelitiasis sintomática, la causalidad se consideró posible para CR; pero con factores de confusión, como hígado graso de etiología no definida, marca desconocida del producto con CR con posible mezcla de hierbas, dosis diaria de CR desconocida o duración no evaluable del tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología