Evalúan el Treprostinil en las Ulceras Digitales de los Pacientes con Esclerosis Sistémica

• AUTOR : Chung L, Fiorentino D
• TITULO ORIGINAL : A Pilot Trial of Treprostinil for the Treatment and Prevention of Digital Ulcers in Patients with Systemic Sclerosis
• CITA : Journal of the American Academy of Dermatology 54(5):880-882, May 2006
• MICRO : Si bien el treprostinil mostró beneficios en la curación de las úlceras digitales de los pacientes con esclerosis sistémica, las reacciones en el sitio de inyección fueron comunes, con frecuencia graves y motivaron la interrupción del tratamiento en el 41.7% de los casos.

Introducción

Hasta el 50% de los pacientes con esclerosis sistémica limitada o difusa presentan úlceras digitales (UD), que se caracterizan por ser dolorosas, de curación lenta y que provocan discapacidad funcional significativa. Las UD de las falanges distales de los dedos están relacionadas con la isquemia recurrente, mientras que las que se producen en las prominencias óseas son secundarias a los microtraumatismos repetidos y la curación lenta debido a los tejidos atróficos, avascularizados, suprayacentes a las articulaciones.

Hasta 2006, las terapias para las UD comprendían los apósitos con hidrocoloides y los vasodilatadores por vía oral. Recientemente, el bosentán, un antagonista dual de los receptores de endotelina, demostró su eficacia en la prevención de la aparición de nuevas úlceras, aunque no en la resolución de las existentes. Por su parte, el inhibidor de la fosfodiesterasa 5 sildenafil mostró resultados promisorios en la disminución de los síntomas asociados con el fenómeno de Raynaud y la curación de las UD. Las prostaciclinas por vía intravenosa, si bien son eficaces en el tratamiento de las UD, tienen utilidad limitada debido a su modo de administración.

El treprostinil es un análogo de las prostaciclinas, aprobado en los EE.UU. para la hipertensión arterial pulmonar, que se administra por infusión subcutánea continua.

Los autores realizaron un estudio piloto a fin de evaluar el efecto de la infusión continua con treprostinil sobre la prevención y curación de las UD en pacientes con esclerosis sistémica.

Material y métodos

El diseño del presente estudio fue de tipo abierto y se realizó en un único centro. Participaron personas de entre 18 y 75 años que cumplían los criterios del American College of Rheumatology para esclerosis sistémica limitada o difusa y presentaban UD cuyo tamaño no disminuyó en al menos 2 meses. Se permitió la utilización de terapias convencionales (excepto apósitos con hidrocoloides) durante la investigación. El último paciente enrolado que completó el estudio fue en enero de 2005. Todos los participantes recibieron una infusión continua con treprostinil durante 12 semanas, seguida de un período de observación de 8 semanas sin tratamiento. La infusión de treprostinil se inició en una dosis de 2.5 ng/kg/min y fue incrementada a 2.5 ng/kg/min cada semana hasta la dosis más alta tolerable (máximo: 15 ng/kg/min).

El criterio principal de valoración fue el cambio en el diámetro de la lesión blanco, que fue la de mayor diámetro. Otros criterios de valoración abarcaron el cambio en el diámetro promedio de las otras lesiones (no blanco), el número total de UD y el número de UD nuevas. Para la evaluación general por parte del paciente y los médicos de las UD y la evaluación de la discapacidad por el paciente se utilizó una escala visual analógica (EVA).

Sólo se incluyeron en el análisis los datos de los pacientes que completaron el estudio. Para el análisis de las variables continuas y para las comparaciones de las medias a las 12 semanas con respecto al inicio se utilizó la prueba de la t pareada.

Resultados

Doce pacientes se incorporaron en la investigación, pero 7 la abandonaron antes de las 2 semanas de seguimiento: en 5 casos por dolor intenso en el sitio de la inyección y en 2, por gangrena progresiva en dedos previamente isquémicos que requirieron amputación. Las reacciones en el sitio de inyección comienzan generalmente entre las 12 y 24 horas después de la inyección de treprostinil por vía subcutánea, con eritema, edema y dolor localizados. Los inmunomoduladores y los corticoides tópicos disminuyen el eritema, pero no el dolor asociado. Luego de la remoción del catéter, las lesiones generalmente se resuelven en 48 a 72 horas.

Los 5 participantes que completaron el ensayo fueron mujeres con esclerodermia difusa, con edades comprendidas entre los 36 y 63 años y una duración de la enfermedad entre 1.7 y 17 años. Dos de las lesiones blanco se localizaron en la yema de los dedos y 3, sobre las articulaciones. La extensión de las lesiones blanco varió entre 5 mm y 10 mm. Cuatro de las 5 mujeres (80%) alcanzaron el criterio principal de valoración, con resolución completa de las lesiones blanco en la semana 12, sin recurrencia luego de interrumpido el tratamiento. A las 12 semanas, 11 de 49 (22%) de las UD iniciales se curaron completamente. El diámetro promedio de todas las UD disminuyó tanto para las lesiones de las yemas de los dedos (p = 0.011 para 25 lesiones totales) como para las suprayacentes a las articulaciones (p = 0.057 para 24 lesiones totales). En las UD de las yemas de los dedos, el tamaño continuó disminuyendo luego de la interrupción del tratamiento, mientras que en 3 de 4 pacientes con UD suprayacentes a las articulaciones se observó el incremento en el tamaño de la lesión. No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre el número total de las UD antes y 12 semanas después de la terapia. No se produjeron nuevas lesiones en ninguna participante durante la infusión continua con treprostinil, mientras que en una participante aparecieron 2 lesiones nuevas cuando se encontraba en tratamiento intermitente con treprostinil, indicado debido al dolor en el sitio de la inyección. Durante el período de observación de 8 semanas, sin medicación, aparecieron nuevas lesiones, con un promedio de 1.4 y 1.8 nuevas lesiones por paciente localizadas en las yemas de los dedos y suprayacente a las articulaciones, respectivamente.

Se verificó una mejoría significativa en los puntajes de las EVA a las 12 semanas con respecto al inicio, de un 16% para la evaluación general de la gravedad de las UD por parte del paciente, de un 30% para la discapacidad provocada por las UD y del 38% para la evaluación general realizada por el médico.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que la infusión continua de treprostinil por vía subcutánea produjo la resolución completa de la UD basal más grande en 4 de las 5 mujeres que completaron el tratamiento. Sin embargo, estos resultados deben tomarse como descriptivos, dada la naturaleza abierta de este estudio y el tamaño pequeño de la muestra. El hecho de que estas lesiones fuesen crónicas y no se hubiesen curado antes de la terapia con treprostinil indica que este agente cumple un papel en la aceleración de la curación de las UD. La tasa de curación de las úlceras blanco (80%) fue superior a la de las úlceras basales totales (22%), hecho atribuido por los investigadores al azar. Señalan como dato curioso que el proceso de curación de las UD de las yemas de los dedos continúa una vez interrumpido el tratamiento, mientras que en las suprayacentes a las articulaciones, empeora. Este hallazgo demostró que los dos tipos de úlceras tienen mecanismos diferentes de curación o que las úlceras suprayacentes a las articulaciones tienen mayor dependencia del flujo circulatorio debido a su baja densidad vascular, así como que los traumatismos reiterados en las articulaciones contracturadas pueden ser causa de ulceraciones recurrentes.

El treprostinil fue capaz de evitar la aparición de nuevas UD durante la terapia continua. Las evaluaciones subjetivas de la gravedad y discapacidad provocadas por las UD demostraron un beneficio estadísticamente significativo con el tratamiento con treprostinil. Si bien este agente mostró beneficios en la curación de las UD, las reacciones en el sitio de la inyección fueron comunes, con frecuencia graves y motivaron la interrupción del tratamiento en 5 participantes (41.7%).

El dolor intenso en el sitio de inyección es un efecto adverso bien caracterizado del treprostinil para administración subcutánea. El 85% de los pacientes tratados con treprostinil por hipertensión arterial pulmonar comunicó dolor en el sitio de inyección, en tanto que el 8% debió interrumpir el tratamiento. No fue posible predecir qué pacientes presentarán estas reacciones adversas y el único tratamiento eficaz para ellas es el retiro del catéter. La tasa elevada de interrupción del tratamiento limita el uso de treprostinil con la formulación mencionada en este estudio en la terapia de las UD en los pacientes con esclerosis sistémica.

Según los investigadores, es necesaria la realización de más estudios amplios y controlados con placebo para confirmar estos hallazgos y determinar la dosis, la duración apropiada y el papel de la terapia con treprostinil en las UD de la esclerosis sistémica.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica