Evalúan la Aparición de Efectos Adversos Neuropsiquiátricos Derivados del Uso de Fármacos Antirretrovirales

• AUTOR : Cespedes M, Aberg J
• TITULO ORIGINAL : Neuropsychiatric Complications of Antiretroviral Therapy
• CITA : Drug Safety 29(10):865-874, 2006
• MICRO : Se han observado efectos adversos neuropsiquiátricos derivados del uso de fármacos antirretrovirales en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH; el efavirenz se encuentra entre los más evaluados.

Si bien el uso de la terapia antirretroviral (TARV) ha reducido significativamente el índice de mortalidad de pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en muchos casos los efectos adversos relacionados con este tratamiento conducen a su abandono. Se ha descrito un amplio espectro de efectos adversos por el uso de TARV, que incluyen trastornos neuropsiquiátricos, los cuales se asocian con baja adhesión a la terapia, interrupción del tratamiento y cambio de régimen.

El efavirenz es uno de los fármacos más estudiados en este aspecto entre los antirretrovirales. Sus efectos adversos en el sistema nervioso son principalmente los trastornos del sueño, el deterioro cognitivo y la aparición de cuadros de psicosis. Se ha informado que hasta un 73% de los pacientes que inician un esquema de TARV que incluye efavirenz presenta síntomas relacionados con la presencia del fármaco en el sistema nervioso.

El objetivo principal de este artículo fue revisar la información relacionada con los efectos neuropsiquiátricos de la TARV.

Efectos de la TARV en el sistema nervioso central

Las alteraciones neuropsiquiátricas y cognitivas en pacientes con VIH han sido atribuidas al daño que produce el virus en el tejido nervioso. Al comienzo de la infección, las células infectadas por el virus atraviesan la barrera hematoencefálica, con lo que se genera un estado de inflamación crónica. La disfunción cognitiva sería secundaria a la neurodegeneración y daño en la comunicación neuronal. La pérdida neuronal es la característica distintiva de la demencia asociada con el VIH.

El sistema nervioso central debe ser considerado una entidad virológica y farmacológica diferente en relación con la penetración y eficacia de los antirretrovirales. La mayoría de los fármacos antirretrovirales presentan un pasaje dificultoso a través de la barrera hematoencefálica, lo que está relacionado con el porcentaje de unión a proteínas, el peso molecular y el coeficiente de partición agua/aceite. Los inhibidores de la proteasa tienen dificultad en el pasaje debido a la presencia de bombas de eflujo; no obstante, este tipo de fármacos ha sido eficaz en el tratamiento de las manifestaciones neurológicas, como la disfunción cognitiva y la leucoencefalopatía multifocal progresiva. A su vez, si bien los fármacos que atraviesan la barrera hematoencefálica reducen los trastornos del sistema nervioso central causados por el virus, se asocian con mayor proporción de efectos adversos neurológicos.

Manifestaciones neuropsiquiátricas asociadas con la TARV

Es difícil atribuir a cada fármaco un efecto adverso particular, dado que lo más frecuente es el uso de terapias que combinan fármacos. Además, es posible que las interacciones entre drogas contribuyan a estos efectos al aumentar las concentraciones de cada uno por encima de sus dosis terapéuticas.

En pacientes con VIH y neumonía por Pneumocystiis jiroveci que utilizaron terapia única con zidovudina se observó la aparición de delirios y alucinaciones, que comenzaron a los 3 días del inicio de la terapia y desaparecieron a las 24 horas de su interrupción; los síntomas retornaron al reiniciarse la medicación (Maxwell S y colaboradores, 1988). En un paciente tratado con zidovudina, y que recibía simultáneamente aciclovir, se observó conducta extravagante, agitación y psicosis a los 14 meses de comenzado el tratamiento antirretroviral (O’Dowd MA y colaboradores, 1988); los síntomas desaparecieron con la interrupción de ambas drogas y retornaron cuando se retomó el tratamiento con zidovudina. Estas manifestaciones psicóticas no estarían causadas por interacciones farmacocinéticas, dado que el antirretroviral tiene metabolismo hepático y el aciclovir, metabolismo renal. La asociación de zidovudina con la aparición de manía fue originalmente informada en un paciente a los 7 meses de comenzado el tratamiento (Schaerf FW y colaboradores, 1988); los síntomas maníacos desaparecieron con la interrupción de la medicación, y no reaparecieron al reiniciarse la administración. La diversidad de los resultados impide obtener conclusiones sobre la resolución de los síntomas con la interrupción de la administración de zidovudina. Es necesario tener en cuenta que estos acontecimientos se produjeron con el uso de zidovudina como monoterapia, lo que actualmente ya no sucede, dado que se utilizan terapias combinadas. Además, las dosis utilizadas eran mayores que las empleadas actualmente.

En pacientes que recibieron abacavir, los efectos adversos observados fueron depresión, migraña, alteraciones del estado de ánimo, ideación suicida y alucinaciones auditivas; los síntomas no reaparecieron con la interrupción de la terapia con este fármaco y el inicio de otra con nevirapina. En un paciente con VIH y antecedente de depresión que recibió TARV con abacavir, se observó la aparición de jaquecas, terrores nocturnos y cambios en el estado de ánimo. Todos desaparecieron al interrumpirse la administración de la droga. La jaqueca sería un indicador temprano de la aparición de efectos adversos por el uso de abacavir.

También se han observado efectos adversos asociados con el uso de nevirapina. Wise y colaboradores (2002) señalan que a las 2 semanas de haberse administrado el fármaco, algunos pacientes comenzaron con estado confusional y psicosis orgánicas con delirios persecutorios; no se informó si se administraban concomitantemente otros fármacos que pudieran causar los síntomas. En otro estudio (Prime K y colaboradores, 2002), la nevirapina se asoció con la aparición de síntomas maníacos en un paciente que comenzó a recibir medicación con claritromicina por una infección respiratoria. Los síntomas neuropsiquiátricos desaparecieron al interrumpirse la administración del macrólido. Es posible que esto haya aparecido por una interacción en el sistema enzimático citocromo P450, que metaboliza a ambos fármacos.

Algunos esquemas de TARV que incluyeron inhibidores de la proteasa se asociaron con síntomas de depresión y alucinaciones. Se ha informado que la incidencia de trastornos psiquiátricos con ritonavir, como depresión y alucinaciones, es menor al 2%; posiblemente, estos síntomas se deban a la interacción con otros fármacos.

Efavirenz

La mayoría de los efectos adversos neuropsiquiátricos observados con empleo de TARV se relacionan con el uso de efavirenz, el inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa más utilizado. Los informes señalan que entre el 40% y 70% de los pacientes que recibieron esta medicación presentaron efectos adversos a nivel del sistema nervioso central. En comparación con los tratamientos que contienen inhibidores de la proteasa, los efectos adversos han sido 3 veces más frecuentes; los registrados con mayor frecuencia fueron trastornos del sueño (desde insomnio hasta terrores nocturnos), mareos y dificultad en la concentración. En general, estos síntomas aparecen al inicio del tratamiento y se mantienen durante las primeras 2 a 4 semanas. Según un registro del Adult AIDS Clinical Trial Group (AACTG), sólo el 4% de los pacientes abandonó el tratamiento con efarivenz por estas causas.

Otros efectos adversos graves observados con el uso de este fármaco fueron depresión, conducta agresiva, manía, paranoia, psicosis con alucinaciones y recurrencias de estrés postraumático. Un estudio retrospectivo que evaluó pacientes VIH positivos con antecedentes de abuso de drogas (consumo de cocaína, alcohol o marihuana) tratados con efavirenz reveló que los efectos adversos aparecían con igual frecuencia respecto de los individuos no adictos, y que la causa de abandono del tratamiento era principalmente la falta de disminución de la carga viral y no a las reacciones adversas.

El efavirenz atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza en el líquido cefalorraquídeo el 1.2% de la concentración plasmática. En un estudio (Marzolini y colaboradores, 2001) que incluyó a 130 pacientes se buscó determinar la relación entre la aparición de efectos adversos neuropsiquiátricos y la concentración del fármaco en plasma. Se tuvo en cuenta el tiempo de uso del fármaco, la administración de otras drogas, el valor de CD4 y la carga viral. El 24% de los pacientes que recibieron una dosis mayor a la terapéutica presentó efectos adversos neuropsiquiátricos; esto sucedió en el 9% de los pacientes que recibieron dosis terapéuticas. Los participantes que recibieron dosis menores que las terapéuticas no sufrieron efectos adversos en el sistema nervioso, pero en el 50% el fármaco no fue eficaz para reducir la carga viral. En un paciente que recibía concomitantemente fenobarbital, se observó una gran disminución de las concentraciones plasmáticas de efavirenz, lo que se atribuyó a que el anticonvulsivante es inductor del CYP3A4, que aumenta el metabolismo del antirretroviral utilizado.

En la literatura reciente, se ha adjudicado importancia a la modificación de un nucleótido del gen que codifica para el citocromo CYP2B6, que se observa principalmente en hispánicos y afroamericanos. En ellos, esta alteración del metabolismo determina un aumento de la concentración del antirretroviral, que posiblemente se relacione con la mayor frecuencia de aparición de efectos adversos, como psicosis y conducta agresiva, que aparecen en pacientes con este polimorfismo al mes de comenzar una terapia que contenga efavirenz. En un paciente homocigota para el gen alterado de CYP2B6 se encontró que la concentración plasmática del antirretroviral era 30 veces mayor al límite superior tolerable. Los síntomas psiquiátricos desaparecieron al suspenderse la administración de efavirenz.

Al reiniciarse la terapia con dosis de 200 mg, un tercio de la recomendada, los síntomas no reaparecieron, y el paciente alcanzó a los 6 meses un buen nivel de supresión viral y de CD4.

Un estudio de 24 semanas de duración (n = 154; 32% de afroamericanos y 10% de hispánicos) comparó pacientes con secuencias polimórficas para los genes CYP2B6, CYP3A4 y CYP3A5 tratados con efavirenz. Se observó que las alteraciones en la concentración plasmática de efavirenz (medidas según el área bajo la curva concentración/tiempo) se produjeron sólo en los pacientes con el CYP2B6 alterado. Las concentraciones alcanzadas en los homocigotas para la alteración de un gen (G516T) de este citocromo mostraron concentraciones 3 veces mayores que los pacientes sin la mutación y 2 veces mayores que los heterocigotas. Los efectos adversos neuropsiquiátricos de aparición temprana (primera semana) sólo se observaron en pacientes con variaciones del CYP2B6. Más de un tercio de los pacientes debió abandonar el estudio por los efectos adversos, pero esto no fue exclusivo para aquellos con el gen CYP2B6 alterado. Además, tanto los homocigotas como heterocigotas, o aquellos sin mutación del gen, mostraron similar respuesta antirretroviral a las 24 semanas.

También se ha evaluado el uso de efavirenz a largo plazo. En un estudio de comparación con un inhibidor de la proteasa (n = 60) (Fumaz CR y colaboradores, 2005) se midió la calidad de vida de los pacientes con uno u otro fármaco después de un año. Las observaciones se realizaron según cuestionarios orientados hacia calidad de vida y estado psicológico. Al final del estudio, no se hallaron diferencias significativas en la calidad de vida ni en el nivel psicológico entre los pacientes tratados con uno u otro antirretroviral. No obstante, los trastornos neuropsiquiátricos, aunque en general leves, permanecieron durante todo el estudio. Las limitaciones de este trabajo señalaron que no se correlacionó la presencia de síntomas neuropsiquiátricos con la concentración plasmática de efavirenz y que los pacientes que presentaron efectos adversos graves por haber alcanzado concentraciones mayores a las terapéuticas debieron ser excluidos.

En otro estudio (n = 174) (Lochet P y colaboradores, 2003), realizado en pacientes que habían recibido efavirenz durante los 3 meses previos, se midió la calidad de vida de los participantes a través de cuestionarios. Los parámetros que se determinaron fueron: aparición de alteraciones del sueño, disfunciones cognitivas y alteraciones del estado de ánimo. Los efectos adversos informados con mayor frecuencia fueron alteración de la memoria, del sueño y síntomas depresivos. El 23% mostró síntomas neuropsiquiátricos de moderados a graves.

Conclusiones

Si bien se han observado síntomas neuropsiquiátricos con el uso de todos los fármacos antirretrovirales, estas alteraciones se han producido con mayor frecuencia con efavirenz. Aún no está claro cuál es el mecanismo que produce los efectos adversos por el uso de esta droga. Aunque la correlación entre las concentraciones plasmáticas y las manifestaciones neuropsiquiátricas no está definitivamente establecida, los factores que disminuyen la eliminación de la droga podrían desempeñar un papel importante. Estos factores genéticos afectan particularmente a poblaciones afroamericanas e hispánicas.

No se recomienda disminuir las dosis de efavirenz, dado que se podría perder el efecto antirretroviral. Una alternativa para mantener las concentraciones plasmáticas en valores terapéuticos podría ser el monitoreo de los niveles plasmáticos del fármaco. Sin embargo, no se podría medir el nivel del fármaco en el líquido cefalorraquídeo, que sería el de mayor correlación con los efectos adversos neuropsiquiátricos. Por último, aunque el uso de efavirenz se asocie con este tipo de complicaciones, el fármaco aún es una buena opción como TARV para pacientes infectados por el VIH, aun con antecedentes de enfermedades psiquiátricas.

Especialidad: Bibliografía - Infectología