Evalúan la Eficacia de la Venlafaxina y de la Mirtazapina en el Tratamiento del Trastorno Somatomorfo Indiferenciado

• AUTOR : Han C, Pae CU, Jung IK y colaboradores 
• TITULO ORIGINAL : Venlafaxine Versus Mirtazapine in the Treatment of Undifferentiated Somatoform Disorder. A 12-Week Prospective, Open-Label, Randomized, Parallel-Group Trial
• CITA : Clinical Drug Investigation 28(4):251-261, 2008
• MICRO : Se comparó la eficacia y la tolerabilidad de la mirtazapina frente a la venlafaxina en el tratamiento del trastorno somatomorfo indiferenciado; ambos fármacos resultaron eficaces y bien tolerados.

Introducción

El trastorno somatomorfo indiferenciado (TSI) tiene elevada prevalencia en los consultorios de atención primaria. En un estudio reciente sobre el TSI en dicho ámbito, se estimó que aproximadamente el 16.1% de los pacientes lo presentaba. Además, más del 25% de los síntomas permanecen luego de un año y son crónicos o recurrentes en el 20% al 25% de los pacientes. También se observó que los síntomas somáticos se asocian con otros trastornos psiquiátricos, como los trastornos depresivos y de ansiedad. Varias encuestas epidemiológicas investigaron la asociación entre las alteraciones psiquiátricas y los síntomas somáticos, en las que se observó que entre el 60% a 70% de los pacientes deprimidos tenían TSI y viceversa.

Los síntomas somáticos pueden impactar de manera negativa en la respuesta terapéutica de los trastornos psiquiátricos, en la calidad de vida y en el deterioro funcional. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, se observó que en los pacientes que recibían tratamiento antidepresivo con 20 mg/día de fluoxetina por 12 semanas los síntomas remitían (puntaje  8 en la Hamilton Depression Scale de 17 puntos [HAMD-17]), mejoraban de manera más significativa en cuanto a la fatiga y a los síntomas somáticos generales respecto de aquellos sin remisión sintomática. También se observó que la presencia de síntomas somáticos era un indicador de aparición tardía de un trastorno del estado de ánimo, por lo que resulta necesaria una intervención apropiada y precoz para esos síntomas.

Se estima que el principal mecanismo de los síntomas somáticos es la disfunción de los sistemas serotonérgico y noradrenérgico. En una serie de estudios aleatorizados y controlados se demostró la eficacia de la venlafaxina (VX), un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina, en el tratamiento de los trastornos depresivo mayor, ansiedad generalizada, ansiedad social, pánico, estrés postraumático, así como de varios síndromes dolorosos. Además, un estudio aleatorizado y controlado de 12 semanas de duración demostró que la VX fue eficaz en el tratamiento de pacientes en atención primaria con trastornos somatomorfos.

De igual forma, la mirtazapina (MZ), un antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico, fue eficaz en el tratamiento de los trastornos depresivo mayor, de ansiedad y doloroso.

En este estudio, los autores compararon la eficacia y la tolerabilidad de la VX frente a la MZ en pacientes con TSI, por medio del Patient Health Questionnaire-15 (PHQ-15), diseñado específicamente para evaluar la gravedad de los síntomas somáticos.

Métodos

Se diseñó un estudio aleatorizado, abierto, con grupos paralelos, de 12 semanas de duración, para comparar la eficacia y la tolerabilidad de la VX y de la MZ en pacientes con TSI.

Se incluyeron individuos con TSI según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), mayores de 18 años, con síntomas somáticos casi diarios durante seis meses o más, que no recibían medicación alguna para controlar el dolor (sólo se permitió el uso de paracetamol hasta 2 g/día o de ibuprofeno hasta 1.2 mg/día). A las mujeres participantes en edad reproductiva se les indicó el uso de anticoncepción adecuada.

Se excluyeron los individuos con antecedentes de trastornos psicóticos (esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o bipolar) o con alteraciones del eje I según el DSM, que podrían explicar los síntomas somáticos (trastornos depresivo mayor, de ansiedad, fácticos, simulación u otra alteración somatomorfa, como el trastorno por somatización). También se excluyeron los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias o dependencia a ellas en los últimos 12 meses, con antecedentes de hipersensibilidad a la VX o a la MZ y a aquellos que recibían medicación psicotrópica; tampoco se incluyeron mujeres embarazadas o en período de lactancia.

La MZ fue administrada en una dosis inicial de 15 mg/día, con un incremento semanal de 15 mg/día hasta un máximo de 60 mg/día. La VX se utilizó en una dosis inicial de 37.5 mg/día, con un incremento semanal de 37.5 mg/día a 75 mg/día, y un máximo de 225 mg/día; esta titulación dependió de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de los participantes.

Los únicos fármacos psicotrópicos permitidos fueron los hipnóticos y sedantes para el insomnio, y las benzodiazepinas para la ansiedad. No se permitió el uso de analgésicos, relajantes musculares o corticosteroides. Otros medicamentos, como el paracetamol, sólo se aceptaron en caso de necesidad. .

El estudio duró 12 semanas e incluyó seis visitas de control, una al inicio del tratamiento y luego en las semanas 1, 2, 4, 8 y 12. En cada una de estas visitas se evaluó la eficacia y la tolerabilidad.

La principal variable evaluada fue el cambio del puntaje en el PHQ-15 entre el inicio y el final del tratamiento.

En análisis secundarios se analizó la modificación del puntaje de acuerdo con el Beck Depression Inventory (BDI) y al 12-item General Health Questionnaire (GHQ-12).

Se realizaron exámenes físicos, electrocardiograma, análisis de sangre completos, exámenes de orina y pruebas de embarazo, tanto al inicio como al final del tratamiento. En cada visita, se registraron los signos vitales, el peso corporal y los efectos adversos según la Systematic Assessment for Treatment Emergent Events-General Inquiry.

En el grupo con intención de tratar se incluyeron todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de medicación y que realizaron una visita de control. La última visita se consideró un criterio de valoración del estudio. Un valor de p < 0.05 se estableció como estadísticamente significativo.

Resultados

Fueron incluidos 95 participantes, de los cuales 50 fueron asignados a recibir MZ y 45, a VX. No hubo diferencias estadísticamente significativas al inicio entre los datos de los dos grupos en estudio. En ambas poblaciones, la duración de síntomas somáticos demostró la cronicidad del trastorno, ya que en muchos casos superaba los tres años (promedio ± desviación estándar [DE] = 32.5 ± 22.3 meses). El promedio de consultas médicas, ya sea clínicas o quirúrgicas, antes de la visita al psiquiatra, era de 3.0 ± 2.2. Al inicio del estudio, los pacientes presentaban muchas molestias somáticas (5.0 ± 5.5, con un máximo de 15). La situación socioeconómica, el estado civil, el nivel educativo, el uso de alcohol y el tabaquismo se distribuyeron de forma equitativa entre los dos grupos.

Del total, 71 individuos completaron el estudio (39 [78%] con MZ y 32 [71%] con VX). Del grupo que recibió MZ, ocho pacientes abandonaron el tratamiento por razones personales y tres a causa de los efectos adversos, mientras que en el grupo asignado a recibir VX, nueve sujetos abandonaron por motivos personales y cuatro, por efectos adversos. De todas formas, todos los participantes realizaron al menos una consulta luego del inicio del estudio, lo que permitió un análisis por intención de tratar en 77 pacientes, de los cuales 39 utilizaron MZ y 38 VX.

La dosis promedio durante el estudio fue de 31.7 mg/día ± 25.4 mg/día para MZ y de 105.5 mg/día ± 168.6 mg/día para VX. En el grupo asignado a MZ, 18 (46%) pacientes recibieron lorazepam y a cuatro (10%) se les administró alprazolam; entre los participantes que fueron asignados a recibir VX, 12 (32%) fueron tratados con lorazepam y 11 (29%) recibieron alprazolam.

El puntaje total según el PHQ-15 se redujo significativamente al final del estudio en un 34.7% (-8.4, p < 0.0001) para el grupo tratado con MZ y en un 26.6% (-6.1, p < 0.0001) en el grupo que recibió VX. La diferencia entre ambos grupos mostró significancia marginal en el puntaje de cambio total según el PHQ-15, desde el inicio al final del tratamiento (F = 4.126, p = 0.046). La diferencia observada en el cambio de puntaje total del PHQ-15 fue de 8.1%, favorable a la MZ frente a la VX. Con respecto a los participantes que completaron el estudio, no hubo diferencias entre los grupos según los cambios en el puntaje total del PHQ-15 desde el inicio al final (F = 3.18, p = 0.08). En ningún caso, el puntaje de PHQ-15 empeoró al final del tratamiento.

En el grupo tratado con MZ, el puntaje total según el GHQ-12 desde el inicio al final, se redujo en -4.9 (29.4%, p < 0.0001) y, según el BDI disminuyó -13.5 (55.9%, p < 0.0001). Los resultados del grupo que recibió VX fueron similares: el puntaje total según el GHQ-12 se redujo en -4.3 (26.2%, p = 0.001) y, según el BDI, disminuyó -9.02 (46.0%, p < 0.0001). No hubo diferencias entre los grupos con respecto a las variables secundarias de eficacia.

Ambos tratamientos fueron bien tolerados. Los eventos adversos más frecuentes durante el seguimiento en el grupo que recibió MZ fueron boca seca (n = 5), somnolencia (n = 4), bostezos (n = 3) y mareos (n = 3), y boca seca (n = 6) y náuseas (n = 4) en el grupo tratado con VX. Siete individuos abandonaron el estudio a causa de efectos adversos, tres del grupo de MZ (somnolencia) y cuatro del grupo de VX (tres por náuseas y uno por boca seca). En ningún caso se observaron efectos adversos graves.

Discusión

Este fue el primer estudio que comparó la eficacia y la tolerabilidad de la MZ frente a la VX durante 12 semanas, en pacientes ambulatorios con TSI. La variable principal evaluada, que fue el cambio en el puntaje total en el PHQ-15 entre el inicio y el final del estudio, se redujo significativamente en ambos grupos, por lo que no se establecieron diferencias con respecto a la eficacia entre los dos antidepresivos analizados. La magnitud de la mejoría, según el criterio de valoración principal, fue de aproximadamente el 35% con MZ y del 27% con VX.

En un estudio previo que comparó la VX frente a placebo en el tratamiento de pacientes con trastornos somatomorfos múltiples, durante 12 semanas y utilizó el PHQ-15 para evaluar la eficacia, se observó una mejoría del 46.1% con VX y del 36.5% con placebo, sin diferencias entre los grupos (p = 0.097). La mayor magnitud de la mejoría para la VX en ese estudio respecto de la presente investigación puede deberse a que los participantes de este último presentaban síntomas más crónicos y enfermedad de mayor duración. Además, la dosis de VX utilizada en el presente estudio (promedio de 105.5 mg/día), manifiestan los autores, fue menor que la empleada en la investigación antes mencionada (177 mg/día). Es posible que a este resultado también hayan contribuido diferencias con respecto de la edad y el sexo y la presencia de comorbilidades.

Otros datos sobre la eficacia de la MZ y de la VX en el tratamiento del TSI, se obtuvieron a partir de varios estudios aleatorizados que informaron efectos significativos de esos fármacos sobre la ansiedad, la somatización y el dolor somático en la escala de depresión HAMD-17 de pacientes con trastorno depresivo o de ansiedad. Con respecto a esos síntomas, los resultados de los autores no mostraron diferencias entre los fármacos evaluados.

Muchos síntomas somáticos son modulados tanto por la neurotransmisión serotonérgica como por la noradrenérgica. En consecuencia, los antidepresivos como los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina o los específicos serotonérgicos y noradrenérgicos, serían más eficaces frente a esos síntomas que aquellos con un solo mecanismo de acción, aunque hay pocas comparaciones entre estos agentes. De todas formas, manifiestan los autores, no hay datos que muestren que la MZ o la VX son más eficaces que otros antidepresivos en el tratamiento del TSI, por lo que deberá ser investigado.

No queda claro aún si la mejoría en el puntaje del PHQ-15 es una variable significativa de eficacia. El PHQ-15 ha sido usado como una medida de la gravedad de los síntomas somáticos y fue validada en más de 6 000 pacientes; sin embargo, no se estableció una correlación entre la mejoría clínica y los cambios en ese puntaje. En un estudio previo sobre la VX, no hubo diferencias entre este fármaco y el placebo, según el PHQ-15, lo que contribuye a las dudas sobre la utilidad de esta escala para evaluar la eficacia.

Por lo tanto, destacan los investigadores, es necesario realizar más estudios que permitan diseñar escalas actualizadas para obtener un análisis objetivo de los síntomas somáticos. En el estudio de los autores, la reducción significativa del puntaje del PHQ-15 en la semana ocho, que continuó hasta el final del tratamiento en ambos grupos, sugiere la necesidad de un mínimo de ocho semanas o más de tratamiento antidepresivo para los síntomas somáticos. Debido a la cronicidad y a la recurrencia de estos últimos, la eficacia a largo plazo también debe ser estudiada. No se observó diferencia significativa alguna entre los dos grupos en estudio, en los análisis de eficacia secundarios que utilizaron GHQ-12. Por otro lado, tanto con VX como con MZ se redujo de manera significativa el puntaje del BDI hacia el final del estudio, aunque sin diferencias entre los grupos.

Aún debe resolverse si el efecto de los antidepresivos sobre los síntomas somáticos es directo o indirecto, señalan los expertos. Varios estudios sugirieron que estos fármacos actuarían de forma directa y no mediante el alivio de los síntomas psicosociales, como la depresión o la ansiedad.

Las dosis de MZ y de VX utilizadas en el estudio, estaban dentro del rango aprobado por la Food and Drug Administration para este tipo de tratamiento. Al comparar la magnitud de la reducción del puntaje según el PHQ-15 con la de estudios previos (que utilizaron dosis mayores de VX), se observa que podría haber una relación dosis-respuesta en el tratamiento de los síntomas somáticos con VX. En consecuencia, se debería realizar una investigación con dosis fijas de este fármaco que permita determinar la existencia de la relación mencionada, para luego evaluar diferentes estrategias terapéuticas para el TSI.

Los efectos adversos observados en este estudio no resultaron diferentes de aquellos informados en análisis previos con MZ y con VX, a la vez que no hubo efectos adversos graves con ninguno de estos fármacos. En consecuencia, ambos antidepresivos fueron bien tolerados para el tratamiento de síntomas somáticos sin explicación.

Al tratarse de un estudio abierto y no haber un grupo placebo, no pueden obtenerse conclusiones definitivas con respecto a la eficacia de los fármacos.

La comparación de la MZ con la VX permite establecer un tratamiento potencial del TSI, aunque, reconocen los autores, se requieren estudios adicionales que permitan determinar la utilidad tanto de estos fármacos como de otros antidepresivos en el tratamiento de los síntomas somáticos.

La limitación principal de este estudio fue la pequeña cantidad de participantes incluidos. Debido a que el diseño fue abierto, no se descarta que la reducción del puntaje del PHQ-15 se haya debido simplemente al curso natural del TSI; por esta razón, no pueden brindarse conclusiones definitivas sobre los fármacos estudiados. Tampoco pueden dejar de considerarse los efectos producidos por la presencia de otras comorbilidades psiquiátricas. Por último, se debe tener en cuenta que el uso de benzodiazepinas puede haber sido un factor de confusión para el efecto de los antidepresivos en el tratamiento de los síntomas somáticos, manifiestan los autores.

Conclusión

Tanto la MZ como la VX podrían ser eficaces para el tratamiento de pacientes con TSI. Si bien los resultados son promisorios, sería necesario un estudio controlado, a doble ciego para obtener conclusiones definitivas, expresan los investigadores.

Especialidad: Bibliografía