Evalúan la Eficacia de una Nueva Fórmula de Anticonceptivos Orales en el Trastorno Disfórico Premenstrual

• AUTOR : Yonkers K, Brown C, Rapkin A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of a New Low-Dose Oral Contraceptive With Drospirenone in Premenstrual Dysphoric Disorder
• CITA : Obstetrics and Gynecology 106(3):492-501, Sep 2005
• MICRO : Los anticonceptivos con 3 mg de drospirenona y 20 µg de etinilestradiol parecen de gran utilidad en las mujeres con trastorno disfórico premenstrual que requieren de algún método anticonceptivo.

 

Introducción

El trastorno disfórico premenstrual (TDP) es una condición clínica que afecta aproximadamente al 3% a 5% de las mujeres. Estas pacientes experimentan cambios moderados o graves en el estado de ánimo y en la conducta, junto con síntomas físicos que interfieren con su actividad en el hogar o en el trabajo. Es un trastorno que se prolonga durante años, en general se inicia alrededor de los 20 años y persiste hasta la menopausia.

Los mecanismos biológicos que explican la aparición de TDP se desconocen; no obstante los síntomas disminuyen al suprimir la actividad ovárica. Los anticonceptivos orales combinados (AOC) pueden evitar la ovulación y estabilizar los niveles de hormonas ováricas mediante la regulación de las fluctuaciones en los niveles circulantes; por esta razón, estos fármacos se emplean en el tratamiento del síndrome premenstrual.

Este estudio se llevó a cabo en mujeres con TDP, asignadas al azar a un grupo de tratamiento o a un grupo placebo, con el objetivo de comparar los síntomas posteriores a la terapia. Las pacientes del grupo de tratamiento recibieron una nueva fórmula de AOC que contiene 3 mg de drospirenona y 20 µg de etinilestradiol durante 24 días consecutivos. La drospirenona es un progestágeno con actividad mineralocorticoidea y antiandrogénica; debido a que es un análogo de la espironolactona, disminuye los síntomas del síndrome premenstrual. Debido a la eficacia de la espironolactona para aliviar los síntomas de este síndrome, la supresión folicular alcanzada con un régimen 24/4 y la baja concentración de estrógenos, las autoras postularon que las mujeres tratadas con este AOC podrían experimentar menor cantidad de síntomas que aquellas asignadas a placebo.

Materiales y métodos

En este ensayo clínico, aleatorizado, controlado, a doble ciego y de diseño paralelo, las participantes realizaron 7 visitas: en la primera se realizó la evaluación inicial, en las 2 subsiguientes se examinaron y calificaron los síntomas del TDP durante 2 ciclos menstruales regulares; luego, se efectuaron 3 consultas adicionales para evaluar los 3 ciclos en los que las pacientes recibieron tratamiento con drospirenona y etinilestradiol. La última visita se efectuó al finalizar el tratamiento. Durante el período que duró el estudio, todas las mujeres emplearon métodos anticonceptivos de barrera.

Las participantes fueron seleccionadas en 64 centros asistenciales de los EE.UU. y la inclusión en el estudio y el seguimiento se realizó en el período comprendido entre enero de 2001 y septiembre de 2003.

Los criterios de inclusión fueron: edad comprendida entre los 18 y 40 años, diagnóstico de TDP según los criterios de la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), ausencia de otros trastornos psiquiátricos durante los últimos 2 años, no haber recibido AOC durante los últimos 3 meses, regularidad en los ciclos menstruales y la ausencia de otros tratamientos para el TDP, alteraciones en el PAP, embarazos o contraindicaciones para realizar el tratamiento con AOC.

Antes de ser asignadas a los grupos de tratamiento, se pidió a las pacientes que dejaran pasar 2 ciclos menstruales y que durante esta etapa calificaran la gravedad de sus síntomas mediante la Daily Record of Severity of Problems Scale (DRSPS). Esta herramienta consta de 24 preguntas que se agrupan en 11 ítems sintomáticos y 3 ítems que hacen referencia a la incapacidad funcional. A cada uno de estos ítems se le asigna un puntaje en una escala de 6 puntos (1 = ausencia, 6 = gravedad extrema). Posteriormente, se calculó el promedio del puntaje diario para cada ítem correspondiente a los 5 días previos a la menstruación. Luego, estos promedios se sumaron y se obtuvo el puntaje total de la DRSPS.

El criterio principal de valoración fue la diferencia entre el promedio de los puntajes totales obtenidos durante la fase lútea de los 2 primeros ciclos menstruales y el promedio de los puntajes totales de las fases lúteas de los 3 ciclos de tratamiento. Las reducciones del 50% o mayores se consideraron como respuesta al tratamiento.

Luego de esta etapa se solicitó a las participantes que respondieran una entrevista clínica estructurada del DSM-IV para determinar la presencia de diagnósticos psiquiátricos de exclusión. Para indicar la mejoría subjetiva que experimentaron las mujeres con cada ciclo de tratamiento, se les solicitó que completaran las Global Impression-Improvement Scales (GIIS), correspondientes a cada ciclo de tratamiento.

En todos los casos y durante todos los ciclos del estudio se efectuaron exámenes físicos generales y pelvianos y se obtuvieron muestras de sangre, de orina y pruebas de embarazo.

Todas las participantes fueron distribuidas en forma aleatoria en un grupo de tratamiento y un grupo control. El tratamiento fue administrado durante los 3 ciclos menstruales finales del estudio. El AOC, con 3 mg de drospirenona y 20 µg etinilestradiol, fue administrado durante 24 días consecutivos, seguidos por 4 días de descanso en los que las pacientes recibieron placebo. El grupo control sólo recibió placebo.

El análisis de varianza (ANOVA) se aplicó para comparar las diferencias entre los puntajes basales de ambos grupos. El modelo incluyó los términos del tratamiento asignado y el centro de atención. Para comparar las variables categóricas se empleó la prueba de Cochran Mantel Haenszel. Los puntajes de la DRSPS de los 5 últimos días del ciclo menstrual se promediaron para obtener la media del pretratamiento (ciclos menstruales 1 y 2) y la media del postratamiento (3 últimos ciclos menstruales). La tasa de respuesta (que se definió como la reducción del 50% o mayor de los puntajes diarios luego del tratamiento) se comparó entre los dos grupos mediante el modelo de regresión logística. Las diferencias del resto de las variables continuas se estimaron mediante el modelo ANCOVA y se incluyeron como covariables a los tratamientos asignados, el centro de atención y los puntajes basales. El número estimado de pacientes para obtener un poder del 90%, que pudiera demostrar diferencias significativas (p < 0.5) de al menos 6.5 puntos de la DRSPS entre los grupos (en caso de que existiera esa diferencia), fue de 408.

Resultados

Sobre un total de 3 496 mujeres que fueron invitadas a participar del estudio, solamente 449 formaron parte de la muestra incluida en el análisis final. El grupo de casos quedó conformado por 161 pacientes y el grupo control, por 167. Las únicas características basales entre ambos grupos que mostraron diferencias significativas fueron el promedio de edad (31 contra 32 años; p = 0.048) y el índice de masa corporal (26.1 contra 25.1 kg/m²; p = 0.015). En las mujeres de ambos grupos que no completaron el tratamiento no se observaron diferencias significativas en el criterio principal de valoración. Tampoco se detectaron discrepancias sustanciales entre el número de mujeres que completó el tratamiento hormonal y el número que recibió placebo (p = 0.09). Las diferencias en la duración de los ciclos menstruales fueron mínimas o no significativas.

En el grupo de tratamiento activo, la reducción del puntaje total de la DRSPS fue del 47% (disminuyó de un puntaje promedio de 77.4 correspondiente a los 2 ciclos sin tratamiento a un puntaje promedio de 41.2, registrado en los 3 ciclos menstruales bajo tratamiento), mientras que en el grupo control la reducción observada fue de 38% (de 78.1 a 48.1). El cambio promedio estimado en el puntaje total de la DRSPS, desde el inicio hasta el último ciclo menstrual, fue de -37.49 en el grupo tratado y de -29.99 en el grupo placebo, para una diferencia promedio ajustada de -7.50.

Sobre la base de los 11 ítems de la DRSPS, la mejoría estimada fue significativamente mayor en el grupo que recibió drospirenona/etinilestradiol. Los síntomas evaluados en esta escala fueron subdivididos en diferentes subescalas clínicas que fueron utilizadas por otros autores. El tratamiento activo disminuyó los síntomas físicos en -10.7 puntos (en comparación con la reducción de -8.6 puntos en el grupo placebo). Por su parte, los síntomas referidos al estado de ánimo experimentaron una reducción de -19.2 puntos en el primer grupo y de -15.3 puntos en el segundo. En el grupo tratado también se detectó la mejoría en el puntaje de los síntomas relacionados con la conducta (de -7.7 a de -6.2).

Para determinar si durante la suspensión de las hormonas las pacientes tratadas experimentaron síntomas nuevos o cambios en la sintomatología habitual, se compararon los puntajes de la DRSPS durante el lapso comprendido entre el día 21 y 24 del ciclo, con los puntajes correspondientes al período comprendido entre el día 25-28, aunque no se detectaron diferencias significativas entre ambos. Este hallazgo es importante, porque más allá de los cambios que pueden tener lugar por la suspensión hormonal, en los días previos a la menstruación es frecuente observar un aumento en el número de síntomas.

La mejoría general según las GIIS, detectada por las investigadoras, fue mayor en las participantes que recibieron tratamiento hormonal, en tanto que se obtuvieron resultados similares en la registrada por las pacientes.

Los efectos adversos que, según las autoras podrían estar asociados con el tratamiento evaluado, afectaron a 118 pacientes (51.1%) del grupo tratado y a 66 (30.3%) del grupo control. Los más frecuentes fueron la hemorragia intermenstrual, la cefalea y las náuseas. Treinta y cinco pacientes tratadas con drospirenona/etinilestradiol y 9 asignadas a placebo interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos. Los efectos que motivaron la interrupción de la terapia en mayor medida fueron las náuseas, la hemorragia intermenstrual y la astenia.

Cuatro participantes que recibieron terapia hormonal y una del grupo placebo presentaron niveles de potasio superiores a los normales (iguales o mayores de 5.5 meq/l), aunque ninguna de ellas presentó efectos adversos cardiovasculares.

Discusión

Este estudio demostró que la administración de la nueva fórmula de drospirenona/etinilestradiol, durante 24 de 28 días, disminuyó los síntomas que se asocian con el TDP. El tratamiento activo se asoció con una reducción del 47% en el puntaje total de la DRSPS, mientras que las disminuciones promedio en los distintos ítems variaron entre el 45% y el 62%.

Las mujeres con TDP experimentan cambios intensos en el estado de ánimo y algunos autores consideran que el tratamiento con AOC podría agravar el cuadro y provocar síntomas de depresión. Por este motivo, los hallazgos de esta investigación son importantes, debido a que la reducción de los síntomas de depresión, asociada con el tratamiento activo, fue del 49%. Asimismo, es el primer estudio que demostró el efecto de los AOC en el TDP, ya que los resultados difieren de otros 2 ensayos clínicos que fueron publicados previamente.

La aprobación de tratamientos para el TDP por parte de la Food and Drug Administration de los EE.UU. se limita únicamente a la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). En esta investigación, la magnitud del efecto observado con la terapia hormonal (drospirenona/etinilestradiol) es similar a la de los ISRS. Además, con la fórmula que contiene ambos fármacos, los síntomas físicos mejoraron en mayor medida que con los ISRS. Con estos últimos, las dosis requeridas fueron mayores para mejorar esta clase de síntomas.

El efecto adverso más común detectado en las mujeres tratadas fue la hemorragia intermenstrual, frecuente durante las fases iniciales del tratamiento con AOC que contienen bajas dosis de estrógenos. Este efecto disminuye a medida que transcurre el tiempo y se mantiene estable luego de algunos ciclos. Las náuseas también se presentaron con mayor frecuencia con el tratamiento activo, pero la incidencia fue similar a la observada con otros anticonceptivos hormonales de dosis bajas; este efecto adverso también se reduce con el tiempo. En relación con los niveles séricos de potasio, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos.

Conclusión

La reducción de los síntomas del TDP observada con la fórmula de 3 mg de drospirenona y 20 µg de etinilestradiol fue mayor que la verificada con placebo. Estos resultados sugieren que este AOC podría ser de gran utilidad en las mujeres con este trastorno que requieren de un método anticonceptivo.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología