Evalúan la Experiencia que Dejó el Caso Rofecoxif (Vioxx)

• AUTOR : Krumholz H, Hines Jr H, Egilman D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : What Have we Learnt from Vioxx?
• CITA : BMJ 334(7585):120-123, Ene 2007
• MICRO : El rofecoxib (Vioxx) fue lanzado al mercado por Merck en 1999 como una alternativa analgésica para el tratamiento de la osteoartritis. Luego se descubrió que incrementaba el riesgo cardiovascular y fue retirada del mercado mundial. En la actualidad, el laboratorio enfrenta acciones legales de casi 30 000 personas que presentaron eventos cardiovasculares mientras se encontraban bajo tratamiento.

Introducción

El rofecoxib (Vioxx) fue lanzado al mercado por Merck en 1999 como una alternativa analgésica para el tratamiento de la osteoartritis, más segura que los antiinflamatorios no esteroides. Luego se descubrió que esta droga incrementaba el riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares y fue retirada del mercado mundial. En la actualidad, Merck enfrenta acciones legales de casi 30.000 personas que presentaron eventos cardiovasculares mientras se encontraban en tratamiento con la droga. La compañía ha declarado que peleará cada caso negando su responsabilidad. Esta historia ofrece una lección importante sobre los beneficios de promover una colaboración constructiva entre la medicina académica y la industria.

Primeras sospechas de riesgo cardiovascular

En Merck, algunos científicos se encontraban preocupados acerca del efecto del rofecoxib sobre el sistema cardiovascular, dado que alteraba la proporción entre prostaciclinas y tromboxano, que poseen efectos opuestos en la regulación del flujo circulatorio y la coagulación. Un estudio patrocinado por el laboratorio en 1996 informó que el rofecoxib reducía a la mitad los metabolitos urinarios de las prostaciclinas en voluntarios sanos. En correos electrónicos internos, hechos públicos durante el litigio, funcionarios de Merck relativizaron la interpretación de los autores académicos que señalaban que la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) dentro del endotelio vascular podría incrementar la probabilidad de formación de trombos, base de lo que luego se conocerá como la hipótesis FitzGerald. Los autores académicos cambiaron el manuscrito a pedido de Merck y continuaron investigando los efectos de la inhibición de la COX-2 de manera independiente, generando muchos de los conocimientos actuales que han clarificado las vías de acción por las que el rofecoxib quizá conduce a eventos cardiovasculares. Sin embargo, a pesar del conocimiento por parte de la empresa sobre el posible incremento en la formación de trombos producido por el rofecoxib, ninguno de los estudios realizados por la Food and Drug Administration (FDA) incluía una evaluación del riesgo cardiovascular de la droga. Los 9 estudios presentados eran pequeños, con períodos breves de tratamiento, con pacientes de bajo riesgo cardiovascular y sin un procedimiento estándar para evaluar los efectos adversos cardiovasculares. Por otra parte, Merck reunió los datos obtenidos en estos estudios con otros realizados anteriormente, para así evaluar el riesgo cardiovascular.

El estudio VIGOR

En 1999, el laboratorio lanzó su estudio más completo sobre el rofecoxib, el Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) Study. Este trabajo buscaba incrementar las indicaciones para las cuales estaba aprobada la droga, al demostrar menos efectos adversos gastrointestinales que el naproxeno en el tratamiento de la artritis reumatoidea. Este estudio de casi 8 000 pacientes se inició sin un procedimiento operativo estándar de recolección de datos sobre los efectos adversos cardiovasculares y sin un cardiólogo en el consejo de evaluación de seguridad. Este consejo de evaluación es un comité independiente cuyo objetivo consiste en evaluar los resultados de todo ensayo clínico en progreso para asegurar establecer la seguridad de los sujetos participantes. En el primer análisis presentado al consejo de seguridad en noviembre de 1999, el riesgo de mortalidad o de presentar un evento cardiovascular grave era del 79% en el grupo activo en comparación con el grupo control. El consejo permitió que el ensayo clínico continuara y planificó el análisis de diferentes subgrupos de pacientes. Este análisis, realizado en diciembre, mostró mayor riesgo cardiovascular en uno de los subgrupos. Así, el consejo recomendó la realización de un ensayo para evaluar los riesgos cardiovasculares y permitió que el estudio VIGOR continuara hasta el punto de corte estipulado según los efectos adversos gastrointestinales.

Las cosas se complicaron aún más por la existencia de conflictos de intereses entre los miembros del consejo de seguridad. De acuerdo con las políticas de Merck, los consejos deben ser independientes y sin intereses comerciales ni emocionales en los estudios que supervisan. Sin embargo, los directores del consejo del estudio VIGOR habían recibido un contrato de consultores 2 semanas antes de que finalice el trabajo y, mientras éste concluía, declararon bienes familiares en acciones de Merck por un valor de $ 70 000 (37 000 libras, 55 000 euros). A pesar de que no es posible establecer si esta relación comercial tuvo influencia, marca una diferencia, dado que el conflicto de intereses no fue declarado públicamente en el momento en que se llevó a cabo y se publicó el estudio.

El estudio VIGOR tenía grandes repercusiones financieras para Merck. Si mostraba que el rofecoxib era más seguro a nivel gastrointestinal que el naproxeno, se podía pedir su aprobación a la FDA para nuevas indicaciones. Sin embargo, si este trabajo llamaba la atención sobre el posible daño cardiovascular, la franquicia de la droga de un mil de millones de dólares se vería amenazada. El ensayo mostró que el rofecoxib no era más efectivo para el tratamiento de los síntomas de la artritis reumatoidea, pero presentaba menos efectos adversos gastrointestinales. Sin embargo, también se comunicaba un incremento del riesgo de infarto de miocardio. Cuando este resultado circuló en el laboratorio en forma interna, Edward Scolnick, director científico de la empresa, escribió un correo electrónico a sus colegas acerca del riesgo cardiovascular: «Es una lástima, pero es una incidencia baja y se basa en los mecanismos de acción como creíamos que sería.

Los consultores de Merck tenían razón acerca del significado de la información sobre metabolitos, por ejemplo, urinarios [prostaciclinas]». Esto indica que, como mínimo, existían bases para sospechar dentro de la compañía, antes de la publicación del estudio VIGOR, que el Vioxx se asociaba con incremento del riesgo cardiovascular.

Minimizar el riesgo

A pesar del conocimiento del Dr. Scolnick, el estudio VIGOR publicado reducía el riesgo cardiovascular asociado con el uso de rofecoxib de muchas maneras. El informe La descripción contenía información de un análisis provisional que presentaba fechas de finalización diferentes para eventos adversos gastrointestinales y cardiovasculares (los primeros fueron evaluados durante 1 mes más que los eventos adversos cardiovasculares). Este procedimiento totalmente irregular no fue descrito en la publicación y favoreció a la droga respecto del perfil de efectos adversos gastrointestinales, mientras subestimaba los cardiovasculares. El riesgo cardiovascular publicado no era preciso, debido a que 3 de los pacientes evaluados presentaron infarto de miocardio durante el mes posterior a que los investigadores dejaran de evaluar estos eventos adversos (ninguno se produjo en el grupo tratado con naproxeno). El daño potencial fue reducido aún más por un subgrupo analizado post hoc, que se basó en que presentaba «indicación para profilaxis con aspirina».

La publicación ocultó el riesgo cardiovascular aún más al calcular el riesgo de infarto de miocardio como si el grupo tratado con naproxeno fuera el de tipo experimental y sin informar los eventos adversos cardiovasculares en números absolutos, a pesar de que todos los otros datos fueron presentados en forma apropiada con el grupo tratado con rofecoxib como grupo experimental. Como hipótesis, los autores propusieron una posible propiedad cardioprotectora del naproxeno (a pesar de que no existe información al respecto) y sugirieron que el rofecoxib no era dañino.

Merck promovió enérgicamente el estudio VIGOR y adquirió casi 1 millón de copias para que circulen entre médicos y otros profesionales de la salud. El New England Journal of Medicine informó acerca de los problemas del estudio en 2006 y el jefe de redacción señaló que los autores: «Ocultaron datos importantes sobre la toxicidad cardiovascular del Vioxx, la droga de Merck». Sin embargo, ninguno de los investigadores reconoció públicamente el error o se hizo responsable del sesgo de los resultados. En realidad, 2 autores del estudio VIGOR y la dirección del consejo de seguridad aún colaboran con el laboratorio en investigaciones destacadas.

Excepto por 1 trabajo publicado en JAMA, que cuestionó la seguridad del rofecoxib y la validez de la hipótesis cardioprotectora del naproxeno, escasos investigadores académicos debatieron públicamente a la compañía antes de la interrupción voluntaria de la droga. Incluso, Merck llegó a presionar, mediante los jefes de departamento, a aquellos médicos que cuestionaron la seguridad de la droga.

Uso a corto y largo plazo

Por muchos años, la compañía continuó con la investigación de otras indicaciones para el rofecoxib mediante ensayos clínicos adicionales. El incremento del riesgo cardiovascular comparado con placebo informado en el año 2004 en un estudio sobre la prevención de la poliposis adenomatosa (APPROVe) con el uso de Vioxx llevó a la interrupción de la droga. Las consecuencias económicas fueron inmensas, no sólo por la pérdida de ingresos sino también por los litigios potenciales. La clave reside en saber cuándo el riesgo cardiovascular se hizo manifiesto. Si durante el uso a corto plazo éste no se incrementó, la responsabilidad de Merck podría reducirse drásticamente. Los autores del APPROVe, 5 de los cuales eran empleados del laboratorio, afirmaron que el incremento del riesgo comenzó a ser aparente luego de 18 meses del empleo de la droga. Estas conclusiones se basan en un análisis que no fue diseñado para tal fin, que presenta un enfoque metodológico viciado.

Revistas médicas

El New England Journal of Medicine desempeñó un papel preponderante en esta historia: publicó los estudios VIGOR y APPROVe, objetó «preocupación» ante sus imperfecciones y publicó una corrección y un trabajo metodológico junto con otros comentarios editoriales. Otras revistas científicas también cumplieron un papel importante: en el año 2001;, Circulation publicó un estudio sobre el rofecoxib en fase experimental, sin ningún comentario editorial ni crítica al respecto. Los realizadores eran empleados de Merck y en un correo electrónico interno, hecho público durante el litigio, se leía: «La información parece haber sido interpretada para avalar una hipótesis preconcebida, en lugar de analizar los datos de manera crítica para generar una hipótesis». Por su parte, Annals of Internal Medicine publicó un estudio en el que se comparaban los beneficios del rofecoxib sobre el naproxeno respecto de la tolerabilidad gastrointestinal y la efectividad (el estudio ADVANTAGE). Este artículo fue escrito por el laboratorio pero la autoría no fue reconocida por la empresa; contenía errores sobre la prevalencia de los efectos adversos cardiovasculares y se realizó con el objetivo de comercializar el producto.

Promover la colaboración constructiva

El caso rofecoxib es una mala noticia para la industria, los científicos, las revistas científicas y el público. Merck era una de las compañías más admiradas públicamente en los EE.UU. Los periodistas han cuestionado la ética de la industria y de los investigadores científicos y existe una sensación de escándalo por los hechos que trascendieron. Los defensores del laboratorio alegan que no puede saberse cuál es el riesgo cardiovascular del rofecoxib en comparación con el de otros inhibidores de la COX-2 u otros antiinflamatorios no esteroides, pero el lugar apropiado que debe asignarse a este recurso farmacológico se encuentra más allá de esta discusión. Con miles de millones de dólares en juego, el laboratorio ha realizado ensayos clínicos, ha almacenado y analizado de manera interna datos sobre la droga, ha pagado a investigadores científicos como consultores de sus investigaciones y como miembros del consejo de seguridad y ha publicado y presentado estos hallazgos. Las revistas publicaron los estudios y la comunidad académica aceptó los resultados sin transmitir demasiada preocupación. Cerca de 107 millones de recetas de rofecoxib fueron dispensadas en los EE.UU. desde 1999 hasta 2004, cuando la droga fue retirada del mercado.

¿Qué debe hacerse en adelante? La medicina académica, la industria, las revistas médicas y las agencias del gobierno necesitan definir una serie de principios por los cuales se pueda restaurar la fe de los pacientes en los nuevos tratamientos que puedan mejorar sus cuidados. Los científicos de estudios diseñados y patrocinados por la industria deben insistir en que la información obtenida sea guardada en centros académicos, que sea analizada por investigadores que no pertenezcan a la compañía y que, eventualmente, el acceso a la misma sea público. Además, se deben realizar auditorías independientes para asegurar el cumplimiento de los protocolos estandarizados. Asimismo, los datos independientes y los consejos de evaluación de seguridad no deben estar bajo el control de la compañía. La industria no debería seleccionar quien forma parte de estos comités y no debería tendría que compensar a sus miembros.

Al considerar artículos para la publicación, las revistas deben entender que los estudios con consecuencias económicas inmensas requieren un nivel de revisión superior al resto, en especial cuando el estudio es llevado a cabo y financiado por la misma compañía. Los artículos deben acompañarse de editoriales de autores que no presenten conflictos de intereses. Además, los investigadores científicos que «editen» o firmen como propios trabajos originales realizados por las compañías deben ser penalizados.

La colaboración entre investigadores, médicos, la industria y las revistas científicas es esencial en el avance del conocimiento y para lograr una mejoría en el cuidado de los pacientes. La confianza es un elemento necesario, que debe ser instituida por un sistema apropiado y que proteja los intereses de los pacientes. El compromiso renovado de todos los involucrados y la institución de estos sistemas es la única forma de obtener un resultado positivo de este caso desafortunado.

 

Especialidad: Bibliografía - Farmacología