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Evalúan la Quimioembolización Arterial Transhepática para los Tumores Hepáticos Irresecables
- AUTOR : Poggi G, Quaretti P, Riccardi A y colaboradores
- TITULO ORIGINAL : Transhepatic Arterial Chemoembolization with Oxaliplatin-eluting Microspheres (OEM-TACE) for Unresectable Hepatic Tumors
- CITA : Anticancer Research 28(6B):3835-3842, Nov 2008
- MICRO : La quimioembolización arterial transhepática con microesferas liberadoras de oxaliplatino es una opción terapéutica factible y segura para las metástasis hepáticas del carcinoma colorrectal y para los colangiocarcinomas irresecables.
Introducción
La quimioembolización arterial transhepática (QAT) es la terapéutica de elección en los pacientes con hepatocarcinomas intermedios con función hepática preservada, tal como lo han demostrado dos trabajos aleatorizados recientes y dos metanálisis. Los autores informan que en el caso de las metástasis hepáticas del carcinoma colorrectal (CCR) y de los colangiocarcinomas existe menos información disponible.
Algunos trabajos de fase II llevados a cabo en pacientes con esas patologías han obtenido resultados promisorios.
La QAT consiste en la embolización selectiva de la arteria que irriga al tumor con una emulsión de un agente quimioterápico combinado con un aceite etiodizado (Lipiodol) que facilita la penetración de las drogas hacia el interior de las lesiones. Los agentes quimioterápicos más comúnmente usados son la doxorrubicina, el cisplatino y la mitomicina. Luego, se efectúa la embolización de partículas o Gelfoam para reducir el flujo arterial, inducir isquemia tisular y reducir la salida del agente quimioterápico hacia la circulación sistémica, como para prolongar el contacto entre los fármacos y las células tumorales.
Los autores destacan que el objetivo de la QAT es obtener la mayor concentración de las drogas dentro del tumor con la mínima concentración de éstas en la sangre periférica.
Dado que el proceso de emulsificación de las drogas con Lipiodol es muy inestable, se han ideado, según informan los expertos, nuevos métodos que permiten que los fármacos ingresen al interior de la masa tumoral. Consisten en microesferas que pueden ser cargadas con agentes quimioterápicos para su posterior liberación.
El oxaliplatino es usado con frecuencia para el tratamiento de las metástasis del CCR en combinación con fluoropirimidinas y para el colangiocarcinoma, asociado con gemcitabina.
En este trabajo, fueron evaluadas la capacidad de las microesferas poliméricas superabsorbentes (HepaSphereNR) para combinarse con el oxaliplatino, y sus características farmacocinéticas. Además, fueron analizadas la factibilidad y la seguridad de la QAT con microesferas liberadoras de oxaliplatino (MLO) en pacientes con metástasis hepáticas irresecables de CCR y con colangiocarcinomas igualmente irresecables.
Pacientes y métodos
Pacientes
Quince pacientes con tumores hepáticos irresecables (9 hombres, 6 mujeres, edad promedio 64.4 años) fueron incluidos en el estudio. Se efectuaron 27 procedimientos de QAT-MLO. Cada enfermo recibió un ciclo de tratamiento consistente en 1 a 3 sesiones de QAT de acuerdo con el compromiso tumoral.
Entre 7 y 15 días después del procedimiento, se indicó el tratamiento de ablación percutánea por radiofrecuencia térmica en 11 pacientes.
Cinco sujetos tenían metástasis metacrónicas de CCR y en 3, éstas eran sincrónicas. Siete casos eran portadores de colangiocarcinomas intrahepáticos.
Se tomó como grupo control a 4 pacientes con metástasis metacrónicas de CCR sometidos a quimioterapia sistémica que incluía oxaliplatino (FOLFOX 4).
En los 15 pacientes seleccionados se había desechado la posibilidad quirúrgica debido a su edad, a haber sido sometidos a metastasectomía hepática previamente, a la extensión de la enfermedad, a la presencia de comorbilidades o a la negativa a la cirugía.
Todos los casos habían recibido una o más opciones de quimioterapia con anterioridad.
Los criterios de exclusión fueron: la evidencia de enfermedad extrahepática, la insuficiencia renal o hepática, la alteración de los parámetros de coagulación, un recuento de leucocitos menor de 3 000/mm3, la evidencia de trombosis portal o de neuropatía periférica sintomática.
En todos los pacientes se verificó histológicamente la presencia de enfermedad maligna en por lo menos una de las lesiones hepáticas por medio de una biopsia percutánea con aguja gruesa.
Estudio preclínico y determinación de platino en las muestras biológicas
Se efectuó un estudio preclínico in vitro para evaluar si las microesferas podían ser cargadas con oxaliplatino. La determinación del platino inorgánico fue efectuada con espectrometría de masa en el ultrafiltrado de la solución de oxaliplatino con las microesferas. Con la misma técnica, se evaluó la concentración de oxaliplatino en plasma, en orina y en las biopsias hepáticas.
Procedimiento de QAT-MLO
Se cargó un vial de 50 mg de HepaSphereNR con 50 mg de oxaliplatino y se mezcló la preparación durante 10 a 15 minutos. Esta fue diluida con 5 ml de un medio decontraste no iónico.
Se indicó profilaxis antibiótica con 2 g de cefotaxima intravenosa antes de cada procedimiento.
Se obtuvo un acceso femoral para efectuar una angiografía selectiva basal del tronco celíaco, las arterias mesentéricas y la hepática común, prolongando el tiempo de infusión del contraste como para obtener la imagen del sistema porta.
Las microesferas fueron inyectadas manualmente con control fluoroscópico en la arteria hepática derecha o en la izquierda, hasta observar el estancamiento del contraste en el área del tumor.
Monitoreo del paciente y criterios de respuesta
Antes del procedimiento y 24 horas después de éste se efectuó en cada paciente la determinación de transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, recuento globular y de plaquetas, amilasa y lipasa. El antígeno carcinoembrionario y el antígeno CA 19-9 fueron determinados al ingreso, antes de cada QAT y luego mensualmente hasta finalizar el estudio.
Se efectuó la estadificación con tomografía computarizada abdominal y radiografía de tórax antes de la primer QAT, y se reestadificó un mes después de la última QAT y luego, cada 3 meses hasta la aparición de progresión.
Todos los pacientes fueron seguidos hasta su muerte. Se determinó en cada uno la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. La respuesta al tratamiento fue evaluada según los criterios para tumores sólidos (RECIST).
Determinación de la concentración intratumoral y extratumoral de oxaliplatino
Después de la QAT o al finalizar la quimioterapia sistémica se efectuó una biopsia con aguja gruesa guiada por ecografía de la lesión y del tejido perilesional en 11 pacientes (7 de los tratados con QAT y 4 con quimioterapia sistémica), con el fin de determinar la concentración intratumoral y extratumoral de oxaliplatino.
Farmacocinética del oxaliplatino
Se determinó la farmacocinética del oxaliplatino en 12 pacientes durante el primer procedimiento de QAT-MLO, y en 3 de ellos también durante el segundo procedimiento.
Tal determinación fue efectuada, asimismo, en 3 de los enfermos del grupo control.
Se tomaron muestras de sangre para la determinación del nivel plasmático de oxaliplatino en forma basal, y luego a los 30 minutos,1, 2, 4, 8, 12, 24 y 48 horas, y a los 3, 4, 5, 6 y 7 días después del procedimiento.
Se tomó en cuenta la concentración pico y el tiempo en alcanzarla.
Toxicidad
Se evaluaron las complicaciones tempranas y tardías relacionadas con el procedimiento intervencionista y con los agentes quimioterápicos, sobre la base del examen físico, los análisis de sangre y los exámenes ecográficos.
Resultados
Estudio preclínico
La concentración de platino en el ultrafiltrado estuvo por debajo del límite de detección en todas las muestras analizadas, lo que sugiere que las microesferas se unieron completamente al oxaliplatino, incrementando su diámetro en aproximadamente 4 veces.
Factibilidad, seguridad y eficacia
La dosis promedio de oxaliplatino administrada fue de 47.7 mg.
En general, el procedimiento de QAT-MLO fue bien tolerado. Ningún caso presentó complicaciones grado 4. El efecto adverso más común fue el síndrome posQAT, consistente en dolor abdominal, náuseas e hipertermia leve, y fue observado en el 53.2% de los pacientes, con resolución rápida en pocos días en la mayoría de ellos. En 2 casos se diagnosticó colecistitis química basada en la persistencia del dolor por más de una semana y en los hallazgos ecográficos.
Un paciente tuvo urticarias y otro presentó una pancreatitis leve que remitió con tratamiento conservador.
No se verificaron mielotoxicidad, neuropatía periférica, alopecía, deterioro de la función hepática, daño biliar ni vascular.
Las causas de muerte fueron: progresión de la enfermedad en 5 pacientes (67%) y enfermedad intercurrente en otros 2 (33%). La supervivencia global promedio fue de 40 meses. En 8 casos (53.3%) la enfermedad permaneció estable. En otros 2 (13.3%), se verificó una respuesta parcial y en 5 (33.3%), hubo progresión intrahepática o extrahepática del tumor.
En 4 casos (1 con respuesta parcial y 3 con enfermedad estable) se efectuó una tomografía computarizada por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa con F18 que no demostró captación del trazador, lo que, según explican los autores, indica la ausencia de células vitales en las lesiones tumorales.
En 1 de esos enfermos, portador de un colangiocarcinoma intrahepático de gran tamaño, se pudo efectuar la resección quirúrgica después de 3 ciclos de QAT-MLO, con necrosis completa histológicamente comprobada.
Perfil farmacocinético y concentración intratumoral
La concentración sérica máxima promedio de oxaliplatino fue significativamente mayor en el grupo que recibió FOLFOX en comparación con el tratado con QAT, y fue alcanzada más precozmente en los últimos.
La exposición sistémica a la droga fue significativamente mayor en el grupo asignado a FOLFOX.
Las biopsias con aguja gruesa demostraron que la relación entre la concentración intratumoral y extratumoral del fármaco fue significativamente diferente entre ambos grupos. La mediana de la razón fue de 18.53 en los tratados con QAT y de 1.10 en los que recibieron quimioterapia sistémica.
Discusión
Los autores refieren que muy pocos trabajos han evaluado el uso de microesferas liberadoras de drogas para el tratamiento de tumores en los seres humanos. Las microesferas de polivinilo cargadas con doxorrubicina o irinotecán han sido investigadas para el tratamiento del hepatocarcinoma y de las metástasis del CCR con resultados promisorios. El único trabajo en el que se usaron HepaSphereNR, aunque sin drogas, agregan, fue el de Osuga y col., que trataron a 6 pacientes con hepatocarcinomas y obtuvieron la necrosis de las lesiones.
Los investigadores destacan que en el presente estudio quedó demostrado que las HepaSphereNR pudieron cargar hasta 400 mg de oxaliplatino y que su distribución fue principalmente intratumoral y no en el tejido hepático normal.
La concentración sérica máxima del fármaco fue mayor en los pacientes tratados con FOLFOX, lo cual atribuyen a la mayor dosis de la droga utilizada en ellos.
Según hacen notar los autores, ninguno de los pacientes tratados con QAT-MLO tuvo una respuesta completa y sólo 6 fallecieron tras un período de seguimiento promedio de 34 meses. Advierten, no obstante, que los criterios RECIST suelen subestimar las tasas de respuesta objetiva en los individuos sometidos a terapias ablativas locorregionales.
La población de enfermos evaluados en este trabajo fue heterogénea, incluyó a dos tipos distintos de tumores, y algunos de los pacientes recibieron un tratamiento de ablación por radiofrecuencia además de la QAT. Por este motivo, reconocen los expertos, no resulta fácil discernir cuál fue el verdadero papel de cada una de estas intervenciones en los resultados obtenidos. Sin embargo, concluyen, los datos favorables observados en relación con la supervivencia, indican que el tratamiento con QAT-MLO, tanto como monoterapia como en asociación con la ablación por radiofrecuencia, merece ser investigado más extensamente.
Especialidad: Bibliografía - Cirugía - Oncología