Evalúan la Respuesta Inflamatoria en Condiciones de Hipoxia y Remodelado Vascular.

• AUTOR : Tomita S, Kihira Y, Tamaki T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pathophysiological Response to Hypoxia – From the Molecular Mechanisms of Malady to Drug Discovery: Inflammatory Responses of Hypoxia-Inducible Factor 1Alpha (HIF-1Alpha) in T Cells Observed in Development of Vascular Remodeling
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 115(4):433-439, Abr 2011
• MICRO : El factor inducible por hipoxia 1 alfa (FIH-1 alfa) en las células T juega un papel crucial en la inflamación y el remodelado vascular, como un regulador negativo de la respuesta inmunológica mediada por las células T; y posee potencial como nuevo blanco terapéutico.

Introducción

Los organismos multicelulares utilizan el oxígeno molecular para una eficiente producción de adenosín trifosfato (ATP), y el consumo de oxígeno aumenta a medida que se incrementa la actividad metabólica. Sin embargo, la exposición al oxígeno debe limitarse con el fin de evitar los efectos dañinos de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en las respuestas celulares.

Las células más cercanas a los vasos sanguíneos están expuestas a concentraciones de oxígeno relativamente altas, que disminuyen a medida que aumenta la distancia a los vasos. La hipoxia es un estímulo fisiológico elemental que se produce en respuesta al crecimiento de los tejidos durante el desarrollo normal y en ciertos estadios de algunas enfermedades, y constituye una presión selectiva para la evolución de las respuestas celulares adaptativas. Un importante mecanismo que participa en las respuestas adaptativas a la disponibilidad de oxígeno reducida es la regulación de la transcripción del factor inducible por hipoxia 1 (FIH-1). 

Factor inducible por hipoxia

El FIH-1 es un factor de transcripción que regula la expresión génica en respuesta a la hipoxia, y está compuesto por heterodímeros de una subunidad sensible al oxígeno -alfa- y una subunidad que se expresa constitutivamente -beta. El FIH regula numerosos procesos biológicos que aceleran el suministro del oxígeno y la adaptación a la falta de éste, mediante la modulación de los genes involucrados en la captación de glucosa, el metabolismo energético, la angiogénesis, la eritropoyesis, la proliferación celular y la apoptosis, las interacciones celulares y las interacciones con la matriz extracelular (MEC).

En condiciones de normoxia, el FIH-1 alfa se sintetiza y es hidroxilado en los residuos de prolina, lo que permite la unión de la proteína de von Hippel-Lindau (VHL), que recluta un complejo de ubiquitina ligasa e induce la degradación del FIH-1 alfa por el proteasoma. Además de la regulación negativa de las actividades del FIH-1 alfa por las vías dependientes del oxígeno, se han informado vías de regulación independientes de los niveles de oxígeno. Los autores refieren que se ha demostrado que varios factores relacionados con el estrés oxidativo y la inflamación (como el óxido nítrico (NO), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la angiotensina II, la interleuquina (IL) 1, la insulina y los factores de crecimiento similares a la insulina) inducen la estabilización del FIH-1 alfa independientemente de las condiciones de hipoxia. 

Respuestas vasculares a la hipoxia en el remodelado vascular

En una lesión aterosclerótica, la difusión de oxígeno puede ser limitada debido al engrosamiento de la íntima o a la obstrucción por calcificación, mientras que la hipoxia también podría originarse por la mayor demanda de oxígeno de las células inflamatorias con alta actividad metabólica. Por otro lado, típicamente, la hipoxia se presenta en las células espumosas de las placas arteriales en seres humanos y conejos, lo que sugiere que el contenido inflamatorio también determina la presencia de hipoxia. Asimismo, el tejido arterial con inflamación es crónicamente hipóxico ya que tiene una alta demanda metabólica. Por lo tanto, el umbral de hipoxia parecería depender no sólo de la distancia de difusión del oxigeno, sino también del microambiente inflamatorio.

La hipoxia puede tener un papel funcional en la aterogénesis debido a los efectos proinflamatorios. De hecho, la hipoxia en los macrófagos aumenta la producción de citoquinas, la secreción de metaloproteinasas y reduce la migración in vitro, lo que posiblemente genere su acumulación en la región inflamatoria. Si bien los estudios han demostrado un efecto de los niveles bajos de oxígeno en el comienzo y el agravamiento del remodelado vascular, aún no está claro cómo la disminución del oxígeno, en el microambiente fisiopatológico, genera la reestructuración vascular.

Respuestas inmunológicas en el remodelado vascular arterial de las lesiones

La hiperplasia de la neoíntima en los animales inmunodeficientes demuestra una relación entre las lesiones y la respuesta inmunológica. Las lesiones podrían inducir respuestas inmunológicas específicas para los antígenos y no específicas para estos. Los mecanismos de remodelado vascular arterial inducido por las lesiones incluirían: hiperplasia de la íntima, por el reclutamiento de las células inflamatorias y células de músculo liso (CML), y la elaboración de la MEC; fibrosis de la adventicia, que limitará la capacidad de la MEC perivascular para remodelarse de forma positiva, y aumento del tono medio (secundario a la producción reducida o a una respuesta menor a los vasodilatadores, o a una actividad vasoconstrictora mayor).

Datos recientes sugieren que las células inmunes juegan un papel crítico en la progresión del remodelado vascular. El interferón gamma (IFN-gamma), es una citoquina pleiotrópica potente, producida por las células T helper tipo 1 (Th1) y las células natural killer (NK). El IFN-gamma afecta el estado de activación de distintos tipos de células, regula al complejo mayor de histocompatibilidad, la expresión de moléculas coestimuladoras y la producción de citoquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión y la MEC. El IFN-gamma también puede ser producido por los macrófagos activados y por las CML estimulados por la IL-12 e IL-18. Estas observaciones sugieren que el remodelado de las lesiones arteriales puede ser causado por las respuestas inflamatorias mediadas por la activación de los macrófagos y las CML y modulado por la hipoxia de los vasos inflamados y tejidos circundantes.

La respuesta inflamatoria a la aterosclerosis y remodelado vascular bajo condiciones de hipoxia

La respuesta vascular a una lesión arterial en la aterosclerosis y reestenosis intrastent conduce a la formación de la neoíntima y a la reestructuración interna. Experimentos con ratones han demostrado que las lesiones arteriales se asocian con la acumulación local de anticuerpos y que los ratones que carecen de células T y B funcionales presentan un aumento en la formación de la neoíntima, lo que indica que las respuestas inmunológicas adaptativas a los nuevos antígenos en el tejido dañado modulan el remodelado vascular.

Durante la generación del remodelado vascular, el microambiente hipóxico, acompañando a la aterosclerosis o a la sobredilatación mediada por un stent en la región vascular lesionada, sería uno de los factores que modulan la proliferación de miofibroblastos y una mayor síntesis de matriz en la región adventicia. Varios ensayos, en animales y en ciertos estadios de algunas enfermedades en seres humanos, han demostrado la presencia de hipoxia en la pared arterial en la aterosclerosis. Sin embargo, aún hay muchas preguntas sin respuesta en relación con la regulación de la respuesta inmunológica en el remodelado vascular bajo condiciones de hipoxia y cómo podría ser blanco de la intervención terapéutica.

Respuesta inflamatoria del FIH-1 de las células T en el remodelado vascular y la función del FIH-1 como un regulador negativo

En estudios previos se observó que el engrosamiento de la neoíntima después de una lesión fue mayor en las ratas sin células T o sin timo. Ensayos recientes también han demostrado que el microambiente hipóxico durante el desarrollo del remodelado vascular arterial, inducido por una lesión, podría afectar la progresión de la inflamación y las alteraciones patológicas progresivas posteriores. Un modelo de remodelado vascular mostró que la hipoxia estuvo presente en la pared vascular alrededor de la arteria lesionada y que las células T que expresaban el FIH-1 alfa infiltraron la región vascular hipóxica. También se ha demostrado que la hipoxia por sí sola no es suficiente y que la señalización mediada por los receptores de células T (RCT) es necesaria para la acumulación del FIH-1 alfa en las células T periféricas.

Un ensayo nuevo demostró que la colocación de un brazalete en la arteria femoral provocó una hiperplasia prominente de la neoíntima en ratones con células T que no expresan el FIH-1 alfa en comparación con los ratones control. Esta observación y los resultados de varios experimentos in vivo e in vitro en las respuestas inmunológicas mediadas por células T, sugieren que el FIH-1 alfa juega un papel crucial como un regulador negativo en la inflamación vascular y el remodelado en respuesta a las lesiones.

Estudios recientes han demostrado que las células T y B contribuyen a la modulación del remodelado vascular. Los resultados de estos estudios han propuesto que el sistema inmunitario adaptativo, provocado por la lesión arterial, limitaría el alcance del proceso de reparación vascular subsiguiente; y que los mecanismos implicados en esta restricción pueden incluir a la inhibición del crecimiento de las CML mediada por el IFN-gamma y la remoción de debris proinflamatorios inducida por anticuerpos.

Los resultados del estudio de los autores muestran una mayor producción de IFN-gamma en las células T activadas que carecen de la expresión del gen FIH-1 alfa. Por otro lado, la producción de transcriptos que codifican para las IL-4 e IL-13, citoquinas relacionadas con las células Th2, no se ve afectada, lo que indica que el FIH-1 podría ser un regulador negativo de la activación de las células T.

Conclusiones

El FIH-1 ha sido propuesto como un blanco terapéutico para el tratamiento de varias enfermedades, si bien aún no se conocen en detalle cuales son los mecanismos moleculares por los cuales el FIH-1 podría controlar el remodelado vascular en los eventos fisiopatológicos. Los autores concluyen diciendo que la modulación de la iniciación y progresión del remodelado vascular por el FIH-1 alfa en las células T podría suprimir las respuestas inmunológicas en las regiones de hipoxia y representar un mecanismo de protección contra las respuestas inmunológicas exacerbadas, involucradas en las enfermedades autoinmunes y alérgicas. Esto implica que el control del microambiente hipóxico, mediante la modulación de la actividad del FIH-1 alfa en la aterosclerosis y la reestenosis intrastent, sigue siendo un posible blanco terapéutico de intervención local.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología