Evalúan la Seguridad del Tratamiento Prolongado con Furoato de Mometasona por Vía Inhalatoria en Niños con Asma Leve Persistente

• AUTOR : Skoner D, Meltzer E, Staudinger H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Inhaled Mometasone Furoate on Growth Velocity and Adrenal Function: A Placebo-Controlled Trial in Children 4-9 Years Old With Mild Persistent Asthma
• CITA : Journal of Asthma 48(8):848-859, Oct 2011
• MICRO : El tratamiento durante un año con furoato de mometasona, en dosis de 100 µg por día por la mañana, no se asocia con cambios significativos sobre la velocidad de crecimiento, respecto del placebo. En cambio, la utilización del doble de la dosis recomendada (100 µg dos veces por día o 200 µg una vez por día) induce algunas modificaciones en dicho parámetro.

Introducción

Se estima que alrededor de 6 millones de niños de los Estados Unidos padecen asma, una enfermedad inflamatoria cuya prevalencia ha aumentado en los últimos años. Los pacientes asmáticos de menos de 15 años son los que tienen índices más altos de internaciones. En la actualidad, los corticoides inhalatorios (CI) representan la primera opción de terapia para lograr el control de la enfermedad en los pacientes de todas las edades con asma persistente. Aunque se consideran fármacos seguros, los CI en dosis elevadas pueden asociarse con efectos sistémicos, por ejemplo, sobre el crecimiento y sobre el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (EHHA). Algunos trabajos han referido supresión del cortisol sérico y urinario y reducción de la velocidad de crecimiento en los niños tratados con CI. Aun así, la información en conjunto sugiere que los cambios en el desarrollo, asociados con los CI, son transitorios y que los enfermos alcanzan la talla final normal. En un estudio, sin embargo, 4.8 años después de interrumpido el tratamiento con budesonida dos veces por día durante alrededor de 4 años se comprobó una disminución significativa de la talla, respecto del grupo placebo; el efecto fue particularmente notable en las niñas. Estos hallazgos, por lo tanto, han renovado la preocupación por el posible efecto adverso de los CI en la población pediátrica.

En los Estados Unidos, el furoato de mometasona (FM) en inhalador de polvo seco está aprobado para el tratamiento del asma en adultos y niños de más de 4 años; la dosis pediátrica actualmente recomendada es de 100 µg una vez por día. Respecto del placebo, el FM en esta dosis mejora significativamente la funcionalidad respiratoria y la calidad de vida y reduce la demanda de medicación de rescate. El presente estudio de seguridad tuvo por objetivo evaluar los efectos del tratamiento prolongado con FM sobre la velocidad de crecimiento y sobre el EHHA en niños con asma leve persistente. Los autores también analizaron los efectos asociados con el doble de la dosis recomendada.

Pacientes y métodos

La investigación en fase III, multicéntrica, aleatorizada, controlada con placebo, de grupos paralelos, a doble ciego y de seguridad a largo plazo incluyó a niños de 4 a 9 años con asma persistente, previamente tratados con beta dos agonistas. Después de un período de rastreo de 1 a 2 semanas, los participantes fueron asignados a uno de cuatro grupos de terapia durante 52 semanas: FM 100 µg una vez por día en la mañana (FM 100); 100 µg dos veces por día (FMx2); FM 200 µg una vez por día, por la mañana (FM200) o placebo; se efectuaron visitas de control durante todo el período de tratamiento y controles de seguimiento en las semanas 56, 60 y 64. En cada visita se valoraron la talla, el peso, la presión arterial, la temperatura, el pulso y la frecuencia respiratoria; también se realizaron exámenes oftalmológicos (con lámpara de hendidura y de la presión intraocular) y de fauces. Los enfermos no debían utilizar beta dos agonistas en forma regular. Los pacientes que presentaron exacerbaciones asmáticas que motivaron la utilización de corticoides por vía sistémica durante más de 15 días o que ocasionaron la internación en más de dos ocasiones durante el estudio abandonaron el protocolo.

Los niños incluidos tenían historia de asma de 6 meses como mínimo; debían presentar un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) de al menos 75% del valor esperado en las visitas de rastreo y basal; también fue requisito la reversibilidad de la obstrucción de la vía aérea de al menos 12% en la visita de rastreo o en los 12 meses previos. En los niños de 4 a 5 años, quienes a menudo tienen dificultades para realizar la espirometría, se consideró el pico de flujo espiratorio matutino promedio de 75% o mayor. Estos pacientes fueron incluidos aunque no se dispusiera de datos sobre la reversibilidad, siempre y cuando el profesional considerara que eran aptos para el estudio, por reunir los criterios de asma del National Heart, Lung and Blood Institute. Todos los participantes debían tener talla normal (valores entre los de los percentilos 5 y 95), edad esquelética acorde con la edad cronológica (± 2 años), niveles plasmáticos de cortisol (8:00 am ± 1 hora) ≥ 5 µg/dl y estadio Tanner no mayor a 1.

El parámetro primario de seguridad considerado en el estudio fue la velocidad de crecimiento, a partir de la talla determinada con estadiómetro de Harpenden (media de tres determinaciones); las variables secundarias incluyeron la velocidad de crecimiento en el período de seguimiento de 3 meses, los efectos del FM sobre el EHHA (niveles plasmáticos de cortisol y niveles de cortisol en orina de 12 horas, con corrección según la creatinina urinaria), las modificaciones en los marcadores de recambio óseo (osteocalcina y N-telopéptido), las exacerbaciones asmáticas, los efectos adversos y los cambios en los signos vitales y en el examen físico. Las muestras de sangre para las comparaciones bioquímicas se tomaron en el momento del rastreo y en las semanas 26 y 52. El estudio no estuvo diseñado para evaluar la eficacia del FM; las variables de eficacia sólo se analizaron con la finalidad de demostrar que el tratamiento prolongado con FM no se asocia con deterioro del asma.

La velocidad de crecimiento se analizó con modelos de pendientes aleatorias (MPA) para datos longitudinales y con modelos individuales de regresión (MIR). Posteriormente se aplicaron análisis de varianza (ANOVA). Las diferencias entre los grupos se analizaron con medias de los cuadrados mínimos. En un análisis post hoc se aplicaron datos históricos de la talla para calcular la velocidad de crecimiento previa al estudio.

Resultados

Un total de 187 niños fue asignado y recibió al menos una dosis de medicación; 135 pacientes completaron el período de tratamiento y 122 continuaron los 3 meses de la fase de seguimiento. El 89% de los participantes (n: 108) completó todo el protocolo. El 70% de los niños mantuvo el tratamiento durante 50 semanas como mínimo. Las características demográficas fueron similares en los cuatro grupos; la adhesión a la terapia por lo general fue satisfactoria.

No se registraron diferencias significativas en la velocidad de crecimiento entre los niños asignados a FM100 respecto del placebo (-0.10 ± 0.31 cm/año; p = 0.76); el mismo fenómeno se observó al comparar el grupo FM100x2 y placebo (-0.64 ± 0.39 cm/año; p = 0.10) en tanto que se observaron diferencias sustanciales entre los grupos FM200 y placebo (-0.70 ± 0.29 cm/año; p = 0.02).

Cuando las velocidades de crecimiento se calcularon con MPA, las medias de los cuadrados mínimos de los datos de la velocidad de crecimiento fueron de 6.42, 5.88, 5.82 y 6.52 cm/año en los grupos de FM100, FM100x2, FM200 y placebo, respectivamente. Al aplicar MIR, los valores correspondientes fueron de 6.15, 5.34, 5.93 y 6.44 cm/año. En este caso ninguna de las diferencias fue estadísticamente significativa. La talla promedio en los niños tratados con FM100x2 fue numéricamente más baja respecto de los restantes grupos, en cualquier momento de evaluación. Sin embargo, hacia el final del estudio, la talla en todos los grupos estuvo en el espectro de la normalidad.

Durante los 3 meses del seguimiento posterior al tratamiento no se observaron diferencias significativas en la velocidad de crecimiento entre el grupo de FM100 y el grupo placebo. Nuevamente, la dosis diaria total de 200 µg de FM se asoció con efectos más variables sobre la velocidad de crecimiento: no se registraron diferencias entre los grupos de FM100x2 y placebo en tanto que se observaron diferencias sustanciales entre el grupo de FM200 (el doble de la dosis recomendada en niños), en comparación con el grupo placebo. Globalmente, los efectos del tratamiento sobre la velocidad de crecimiento estuvieron en el límite de la significación en los enfermos que recibieron FM, respecto de placebo (p = 0.09).

Los niveles séricos de cortisol, al inicio, fueron similares en los 4 grupos. Al final del estudio, la concentración promedio aumentó pero se mantuvo en el espectro de la normalidad. Los cambios promedio, respecto de los valores basales, fueron de 13.2% en el grupo FM100; 13.5% en el grupo FM100x2; 6.4% en el grupo FM200 y 10.4% en el grupo placebo. En total, 9 niños (3 del grupo FM100; 2 del grupo FM100x2, 3 del grupo FM200 y uno del grupo placebo) presentaron niveles de cortisol en plasma por debajo del límite inferior normal, de de 5 µg/dl, después de un año de tratamiento. No se registraron diferencias importantes en los cambios, respecto de los valores de inicio, entre los grupos.

Al final del estudio, la concentración promedio de cortisol en orina de 12 horas, con corrección según los niveles de la creatinina, disminuyeron en 30.8% en el grupo FM100; 30% en el grupo FM200 y 36.3% en el grupo placebo; en el grupo FM100x2, se produjo un aumento de 2.3%. Las diferencias no fueron significativas.

La concentración plasmática promedio de la osteocalcina aumentó en 4.9% en el grupo de FM100; en 7.3% en el grupo FM100x2; en 0.9% en el grupo FM200 y en 7.3% en el grupo placebo, sin diferencias importantes entre los grupos. Al inicio, los niveles urinarios promedio del N-telopéptido fueron más altos en el grupo FM100. Al final del estudio, la concentración aumentó 11.9% en el grupo FM100; 41.6% en el grupo FM200 y 77% en el grupo placebo, en tanto que disminuyó en 63.5% en el grupo FM100x2; se registraron diferencias significativas entre el grupo FM100x2 respecto del grupo FM200 (p = 0.05) y del grupo placebo (p = 0.01).

El tratamiento no comprometió el control del asma; la mediana del intervalo hasta la primera exacerbación asmática fue de 120 días en el grupo placebo y de 274 días o más en los grupos activos (p = 0.03). La mayoría de los efectos adversos que aparecieron durante el tratamiento no se consideraron relacionados con este. La cefalea fue la manifestación secundaria más común. Cinco niños presentaron efectos adversos graves, ninguno de ellos atribuible a la terapia. Cuatro pacientes presentaron candidiasis oral durante la terapia (FM100x2, n = 3; FM100, n = 1); dos de ellos (ambos en el grupo FM100x2) se consideraron relacionados con el tratamiento.

Discusión

Las recomendaciones vigentes establecen que los CI representan la terapia de primera línea para el tratamiento del asma leve a moderado persistente en los niños de 12 años o más; sin embargo, debido a los posibles efectos adversos, la seguridad a largo plazo de cada uno de los fármacos de este tipo debe ser particularmente evaluada en los niños.

Los hallazgos del presente estudio sugieren que el FM en dosis de 100 µg diarios no se asocia con efectos significativos sobre la velocidad de crecimiento; en cambio, la dosis total diaria de 200 µg se vinculó con disminuciones numéricas de la velocidad de crecimiento y las diferencias fueron significativas en el grupo de pacientes tratados con 200 µg una vez por día. Al menos dos estudios previos indicaron que ambas dosis son igualmente eficaces. Más aún, en este trabajo, el intervalo hasta el agravamiento del asma confirma el beneficio del tratamiento con 100 µg diarios, una dosis que no ejerce efectos nocivos sobre la velocidad de crecimiento. Cabe destacar que el principal objetivo de la terapia antiasmática es lograr el mayor beneficio posible con la seguridad óptima. En este contexto, la administración de 200 µg diarios no se acompaña de ventajas adicionales, pero es posible que, a largo plazo, afecte la velocidad de crecimiento. Todos estos hallazgos avalan la dosis óptima de 100 µg por día de FM para la población pediátrica.

Los efectos de los CI sobre este parámetro se relacionan con la biodisponibilidad sistémica, la cual a su vez depende de numerosos factores, tales como el tipo de preparado, el sistema de liberación, la potencia y la dosis. Estudios previos demostraron que la budesonida (Turbuhaler) en dosis de 1 000 µg diarios, el dipropionato de beclometasona en inhalador de dosis medida en dosis de 1 000 µg por día y la fluticasona (Diskhaler) en dosis de 1 000 µg diarios se asocian con una biodisponibilidad sistémica del 38%, 62% y 16%, respectivamente.

En el presente estudio, la velocidad de crecimiento se valoró con dos métodos: MPA y MRI (sugeridos por la FDA en el contexto de la aprobación del FM en los niños). Sin embargo, la primera metodología aportó datos más firmes.

Si bien no se observaron efectos significativos del FM sobre la funcionalidad del EHHA, el cambio importante en la velocidad de crecimiento, asociado con la terapia con 200 µg diarios de FM, confirma la opinión de la FDA: la valoración de la velocidad de crecimiento es el mejor parámetro para conocer los efectos adversos de los CI. No obstante, cabe destacar que el estudio se realizó antes de las recomendaciones metodológicas establecidas en 2007 por la FDA para las investigaciones destinadas a valorar la velocidad de crecimiento en el contexto del tratamiento con CI. Los autores también advierten que el período de observación posterior al tratamiento, de 3 meses, pudo no haber sido suficiente para detectar cambios importantes.

Conclusiones

Los resultados del presente estudio indican que un año de tratamiento con una dosis diaria total de FM de 100 µg, administrada una vez por día por la mañana, no se asocia con diferencias importantes en la velocidad de crecimiento, respecto del placebo. En cambio, la dosis diaria de 200 µg se acompañó de disminuciones numéricas de la velocidad de crecimiento que llegaron a ser significativas en los niños que recibieron los 200 µg en una única dosis por la mañana. Los hallazgos avalan las recomendaciones vigentes del tratamiento con una dosis diaria total de 100 µg. La seguridad asociada con este esquema seguramente se traducirá en mejores índices de aceptación de la terapia.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología