Evalúan las Acciones del Telmisartán sobre los Receptores PPAR-gamma en la Resistencia hepática a la Insulina

• AUTOR: Yoshida T, Yamagishi S, Sata M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Telmisartan, an Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker, Inhibits Advanced Glycation End-product (AGE)-Elicited Hepatic Insulin Resistance via Peroxisome Proliferator-activated Receptor-gamma Activation
• CITA: Journal of International Medical Research 36(2):237-243, Mar 2008
• MICRO: El telmisartán, un bloqueante de los receptores tipo 1 de la angiotensina II, posee actividad moduladora del receptor gamma inductor de la proliferación de peroxisomas (PPAR- gamma). En este estudio se evalúa la capacidad de esta droga para disminuir la resistencia a la insulina en células de hepatoma humano expuestas a los productos finales avanzados de la glucación.

Introducción

Los productos iniciales de la glucosilación de los azúcares son sometidos a complejas reacciones metabólicas. Estos procesos dan origen a derivados heterogéneos fluorescentes denominados productos finales avanzados de la glucosilación (PFAG). La formación y acumulación de estas moléculas se encuentran incrementadas en la diabetes, y existen datos que demuestran que tienen un papel importante en la aparición y la progresión de las complicaciones vasculares relacionadas con esta enfermedad. Asimismo, se ha demostrado que estos compuestos estarían involucrados en la resistencia a la insulina; entre sus características se ha descrito la atenuación de la respuesta a la insulina en cultivos de células adiposas y del músculo esquelético. Dado que se ha identificado una interrelación entre el sistema renina-angiotensina y los PFAG en varias enfermedades, en este trabajo se evaluó si el telmisartán, un fármaco bloqueante de los receptores tipo 1 de la angiotensina II con actividad moduladora del receptor gamma activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas (PPAR-gamma), disminuye la resistencia a la insulina en células de hepatoma humano (Hep3B) expuestas a PFAG.

Materiales y métodos

Se incubó albúmina sérica bovina (BSA) con gliceraldehído durante 7 días en condiciones estériles. Los azúcares que no habían sido incorporados fueron retirados mediante un proceso de diálisis. El preparado testigo (no glucado) de BSA fue incubado en las mismas condiciones, pero en ausencia de azúcares reductores. No se detectó la presencia de endotoxina.

Las células Hep3B fueron tratadas de una de las siguientes maneras: a) con 100 microg/ml de BSA en solución salina amortiguadora de fosfato; b) con 100 microg/ml de PFAG-BSA en solución salina amortiguadora de fosfato; c) con 30 nmol/l de telmisartán; d) con 30 nmol/l de telmisartán y 500 nmol/l de GW9662 (un inhibidor del PPAR-gamma); o e) con 30 nmol/l de candesartán.

Se realizó un tratamiento previo de las células con telmisartán, con GW9662 o con candesartán durante 12 horas. Luego, estas fueron incubadas con 100 microg/ml de BSA no glucada (grupo BSA) o con 100 microg/ml de PFAG-BSA (todos los grupos restantes) durante 30 minutos. Se repitió cada tratamiento tres veces. Se realizó un análisis por Western blot de los niveles de expresión del P-Ser IRS-1 y del IRS-1 (anticuerpos contra el sustrato del receptor de insulina 1 [IRS 1] fosforilado).

Se evaluaron, asimismo, los niveles de expresión de la fosfotirosina y del p85 en las muestras a), b), c) y d). Para ello, éstas fueron tratadas con 100 nmol/l de insulina durante 1 hora. Se realizó el inmunoprecipitado de los lisados celulares con anticuerpos IRS-1. Cada tratamiento se repitió tres veces y el análisis se efectuó por Western blot.

También en las muestras a), b), c) y d) se realizó la medición de la síntesis de glucógeno. Los datos fueron luego analizados de acuerdo con el método de Senn y colaboradores.

Análisis estadístico

Todos los valores son presentados como la media + error estándar (ES). A fin de comparar las medias de todos los grupos, se llevó a cabo el análisis de la varianza en una dirección (ANOVA) y, luego, la prueba F de Scheffe. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p menores de 0.05.

Resultados

Este estudio evalúa el efecto del telmisartán en la fosforilación del residuo de serina-307 en el IRS 1 en células de hepatoma humano expuestas a PFAG, dado que esta fosforilación ha sido señalada como un evento molecular que podría llevar a la resistencia a la insulina.

Los resultados de este estudio demuestran que el telmisartán inhibe en forma significativa (p < 0.01) el incremento de la fosforilación del IRS 1 inducida por los PFAG. Además, este efecto es bloqueado por el GW9662 (p < 0.01). Otro fármaco del mismo grupo, el candesartán, no mostró este efecto.

También se evaluó si el telmisartán podía disminuir la resistencia a la insulina inducida por los productos finales de la glucosilación en células Hep3B. Se observó que los PFAG disminuyen en forma significativa (p < 0.01) la fosforilación de la tirosina del IRS 1. Asimismo, también reduce la asociación de la subunidad p85 de la quinasa 3 fosfatidilinositol con el IRS 1, y la síntesis de glucógeno en las células Hep3B expuestas a insulina. Todos estos efectos fueron evitados por el telmisartán (p < 0.01).

Por otro lado, el GW9662 bloqueó en forma significativa el efecto del telmisartán (favorecido por la insulina) en las células Hep3B expuestas a los PFAG.

Discusión

En este estudio se demuestra por primera vez que el telmisartán puede inhibir la fosforilación de la serina del IRS 1. Esto lleva a disminuir la resistencia a la insulina en las células Hep3b expuestas a PFAG, en parte mediante la activación de los PPAR-gamma. Las datos que avalan estos hallazgos incluyen: a) la fosforilación de la serina en el residuo 307 inducida por los PFAG es inhibida por el telmisartán y no por otra droga del mismo grupo farmacológico, como el candesartán; b) el telmisartán inhibe las siguientes acciones de los PFAG: disminución de la fosforilación de la tirosina del receptor IRS 1; asociación de la subunidad p85 de la quinasa 3 fosfatidilinositol con el IRS 1 y posterior inhibición de la síntesis de glucógeno en las células Hep3b expuestas a insulina; c) el inhibidor del PPAR-gammaGW9662 bloquea los efectos favorecidos por la insulina del telmisartán en las células Hep3B.

Debido a que los activadores de los PPAR-gamma no sólo mejoran la resistencia a la insulina por la disminución del metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, sino que también poseen una acción protectora contra el estrés oxidativo inducido por la lesión en la vasculatura, se considera al telmisartán un «sartán cardiometabólico» dirigido tanto al tratamiento de la diabetes como de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con hipertensión arterial. Globalmente, este estudio amplía los hallazgos anteriores. El telmisartán puede tener un lugar como protector contra la resistencia a la insulina en los pacientes diabéticos.

Los hallazgos de este estudio sugieren que otros sitios de fosforilación (ej.: serina 312 y serina 302) pueden estar involucrados en la resistencia a la insulina inducida por los PFAG en células Hep3B.

Especialidad: Bibliografía