Evalúan las Tasas de Mortalidad y las Causas de Muerte en Niños Tratados con Antiepilépticos

• AUTOR: Ackers R, Besag FM, Wong IC y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Mortality Rates and Causes of Death in Children with Epilepsy Prescribed Antiepileptic Drugs: A Retrospective Cohort Study Using the UK General Practice Research Database
• CITA: Drug Safety 34(5):403-413, May 2011
• MICRO: Las drogas antiepilépticas aumentan el riesgo de muerte en los niños que presentan esta enfermedad; no obstante, el tratamiento podría constituir un factor protector.

Introducción

Los pacientes con epilepsia tienen mayor riesgo de mortalidad en comparación con la población general. Un estudio de mortalidad publicado recientemente en pacientes pediátricos con epilepsia indicó que la tasa estandarizada de mortalidad (TEM) es de 7.0 a 13.2. Las causas posibles de muerte en estos pacientes incluyen complicaciones de la epilepsia, complicaciones asociadas con las drogas utilizadas para el tratamiento o alguna otra causa subyacente relacionada con este trastorno, tal como un tumor cerebral o una alteración neurodegenerativa.

Los fármacos antiepilépticos (FAE) son la clase con mayor sospecha de reacciones adversas farmacológicas fatales (RAFF) en los niños del Reino Unido. La insuficiencia hepática es la causa principal de sospecha de RAFF asociadas con FAE. Además, se sospecha de la relación de los FAE con otras RAFF, como la supresión de la médula ósea, síndrome de Stevens-Johnson, coagulación intravascular diseminada y pancreatitis.

Los nuevos FAE, como la lamotrigina, el levetiracetam y el topiramato, se prescriben cada vez con más frecuencia en los niños con epilepsia. Sin embargo, los datos acerca de la mortalidad relacionada con estos nuevos FAE son escasos, y sus riesgos y posibles contribuciones a los resultados fatales, desconocidos.

Los autores que realizaron este estudio, en primer lugar, identificaron los casos y las causas de muerte en una cohorte de pacientes pediátricos con diagnóstico de epilepsia que habían recibido FAE; en segundo lugar, realizaron una evaluación de la causalidad para determinar la probabilidad de una asociación entre el FAE y la muerte y, en tercer lugar, calcularon la tasa bruta de mortalidad y la TEM.

Materiales y métodos

Los datos sobre los pacientes se obtuvieron a partir de una de las mayores bases de datos del Reino Unido. La cohorte de participantes se seleccionó a partir de un estudio previo que había evaluado la utilización de FAE en niños y adolescentes. Se trató de individuos menores de 19 años, de ambos sexos, que tenían diagnóstico de epilepsia o convulsiones y habían recibido al menos un FAE en el período de estudio (entre enero de 1993 y diciembre de 2005). Fueron excluidos los individuos con un registro temporal en la base de datos o quienes tenían datos de menos de un año.

Los participantes fueron clasificados en tres grupos, de acuerdo con la edad: niños < 2 años, niños entre 2 y 11 años y adolescentes, de 12 a 18 años. Se buscaron todas las prescripciones de FAE y también se agruparon de acuerdo con la indicación de FAE nuevos, convencionales o de ambos tipos. Para este estudio, los autores consideraron como FAE nuevos los siguientes: vigabatrina, lamotrigina, topiramato, gabapentín, oxcarbazepina, levetiracetam, tiagabina, pregabalina y zonisamida, a pesar de que algunos de éstos han sido autorizados en el Reino Unido durante más de 10 años. Por otra parte, los FAE considerados convencionales fueron los siguientes: fenitoína, fenobarbital (fenobarbitona), valproato de sodio y carbamazepina.

La variable principal de interés en este estudio fue la causa de muerte. Los casos de muerte fueron identificados cuando la causa de baja del registro de un sujeto fue la defunción. Los expertos analizaron los datos demográficos sobre la epilepsia, las causas de mortalidad, los trastornos subyacentes y los FAE asociados para todos los casos de muerte registrados en la base de datos. Para categorizar las causas de mortalidad se empleó un método consensuado basado en la décima edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades. En este sentido, la muerte súbita inesperada en epilepsia (MSIE) se definió como la «muerte repentina, inesperada, presenciada o no presenciada por terceros, no traumática ni debida a ahogamiento que se produce en pacientes con epilepsia, con evidencia de convulsiones o sin ella, y excluido el estatus epiléptico documentado, en el que la autopsia no revela una causa de muerte toxicológica o anatómica». Los investigadores clasificaron los casos de MSIE como probable o posible; los casos «posibles» fueron los que se consideraron probablemente atribuibles a otras causas, pero en los que no se podía excluir completamente la posibilidad de MSIE.

Luego se estimó la tasa bruta de mortalidad y la TEM con intervalos de confianza (IC) del 95%. La TEM representa la proporción de defunciones observada en la cohorte de estudio en relación con el número esperado durante el mismo período para un grupo de individuos de la población general con características similares de edad y sexo.

Resultados

Fueron evaluados 6 190 sujetos (3 343 varones [54%]), con un total de 26 890 personas/año. Entre los participantes, 162 tenían un motivo de baja por muerte. Luego de aplicar los criterios de exclusión, restaron los datos de 151 personas disponibles para su evaluación. De estos 151 participantes que fallecieron durante el período de estudio (86 varones [57%]), la edad promedio de muerte fue de 8.7 años. Dieciséis niños murieron antes de los 2 años (11%); 76, entre los 2 y 11 años (50%) y 59 adolescentes fallecieron entre los 12 y 18 años (39%).

La edad promedio de inicio de la epilepsia fue a los 3.6 años. La causa de la enfermedad (estimada a partir de los cuestionarios) fue daño cerebral prenatal o parálisis cerebral en 55 pacientes (36%), un trastorno metabólico en 15 sujetos (10%), un trastorno cromosómico en 11 participantes (7%), un tumor cerebral en 10 casos (7%), otras causas en 27 sujetos (18 %) y una causa desconocida en 33 individuos (22%). El FAE más comúnmente prescripto fue el valproato de sodio (n = 91), seguido por la carbamazepina (n = 65), la vigabatrina (n = 45) y la lamotrigina (n = 41).

La TEM fue de 56.2 por cada 10 000 personas-año (IC: 47.6 a 65.8). Se constataron trastornos subyacentes en 123 sujetos (81.5%). Las causas de muerte estuvieron relacionadas con la epilepsia (excluida la MSIE) en 9 pacientes (6.0%), ésta fue producto del estatus epiléptico en 6 casos o por aspiración del contenido gástrico, en 3 pacientes. Dos de las muertes por estatus epiléptico se asociaron con la interrupción de la terapia con FAE. En 9 sujetos (6.0%) se produjo MSIE como una causa específica de muerte relacionada con la epilepsia; en 5 casos la MSIE se clasificó como probable y en 4, como posible. En 110 sujetos (72.8%) las muertes no estuvieron relacionadas con la epilepsia. Por último, en 23 fallecimientos no hubo información suficiente para determinar la causa de muerte (15.2%). Es decir que, en total, se produjeron 2 muertes probablemente relacionadas con el uso de FAE, 3 fallecimientos posiblemente relacionados con el uso de FAE, 123 fallecimientos con pocas probabilidades de asociación con los FAE (82%) y, debido a la falta de información, 23 defunciones (15%) que no pudieron clasificarse.

La TEM general fue de 22.4 (IC: 18.9 a 26.2). En este aspecto, se observaron diferencias significativas entre los tres grupos etarios: la TEM fue mayor para los niños de 2 a 11 años y menor para los adolescentes de 12 a 18 años. Los participantes que recibieron FAE nuevos o de ambos grupos tuvieron una TEM mayor (30.2 y 32.5, respectivamente) que aquellos que recibieron FAE convencionales (TEM: 17.3).

Discusión

En el presente estudio, la mayoría de las defunciones se produjo por una causa que no estuvo relacionada con la epilepsia (72.8%). La tasa de mortalidad probablemente asociada con FAE fue de 0.7 por cada 10 000 personas-año. Estos datos ratifican que la mortalidad asociada con los FAE es poco frecuente.

En 2 de los sujetos que fallecieron por causa de su estatus epiléptico, las muertes estuvieron asociadas con la interrupción del tratamiento con FAE. La incidencia general fue de 0.7 por cada 10 000 personas-año; si bien este número absoluto es pequeño, los investigadores afirman haber encontrado una asociación fuerte entre la interrupción de los FAE y la muerte, que parece confirmar la importancia de este tratamiento para controlar las crisis y ayudar a reducir el riesgo de mortalidad. Más del 60% de los sujetos que murió había recibido más de un FAE, lo que sugiere que su epilepsia era más grave y, por ende, tenían mayor riesgo de mortalidad.

Se comprobaron 5 casos de muerte por MSIE probable (3.3%) y 4 casos por MSIE posible (2.6%), lo que equivale a una incidencia de 1.9 por cada 10 000 personas-año y de 1.5 por cada 10 000 personas-año, respectivamente.

Los resultados sugieren que la utilización de FAE no es una causa importante de muerte en niños con epilepsia, sino que parece estar asociada con un número pequeño de casos.

Al clasificar las TEM por grupo etario se observaron diferencias estadísticamente significativas, ya que los niños de 2 a 11 años tuvieron TEM mucho más altas que los niños mayores y los adolescentes. Según los investigadores, esto probablemente se debe a la menor tasa de mortalidad en la población general (el denominador) para este grupo de edad. Por otra parte, al clasificar las TEM según los diferentes grupos de FAE, se verificó que el uso de un fármaco nuevo aumentó el riesgo de mortalidad. Sin embargo, estas diferencias no fueron significativas y las razones que las originaron no pudieron determinarse debido al número escaso de pacientes que recibieron un FAE nuevo (11 sujetos).

Los autores reconocen algunas limitaciones de este estudio: en principio, no se utilizaron los certificados de defunción para identificar los fallecimientos. En segundo lugar, no se identificó una población comparativa adecuada, por lo que las TEM que se emplearon pertenecían a la población general. La base de datos utilizada sólo contiene registros de terapia de atención primaria; no obstante, en el Reino Unido, el diagnóstico de la epilepsia suelen efectuarlo los especialistas en atención secundaria, mientras que el tratamiento generalmente es seguido por los médicos de atención primaria. Por otra parte, debido a la utilización de la base de datos, no pudo determinarse si los sujetos cumplieron con los parámetros de adhesión a la medicación. Además, la dosis de los antiepilépticos no pudo determinarse en forma absoluta. Por último, este estudio sólo incluyó pacientes en tratamiento farmacológico; por lo tanto, no se pudo de investigar si la ausencia de tratamiento constituye un factor de riesgo. A pesar de estas limitaciones, los expertos observaron que las causas de muerte atribuibles a epilepsia se produjeron en 18 de 151 sujetos, en tanto que 9 de las 18 muertes fueron atribuidas a MSIE (con una tasa de 3.3 por cada 10 000 personas-año). Por su parte, los FAE se asociaron probablemente (n = 2) o posiblemente (n = 3) sólo con 5 muertes; así, 2 fallecimientos se relacionaron con el estatus epiléptico asociado con el retiro de los FAE.

Estos resultados reflejan que los FAE no constituyen una causa importante de mortalidad en la población que los recibe. Por otra parte, dado que el uso de FAE nuevos en los niños va en aumento, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo de mortalidad que conllevan. Además, se verificó que un alto porcentaje de niños tenía un trastorno subyacente a la epilepsia. Según los investigadores, se requieren más investigaciones para mejorar el tratamiento de estos niños, a fin de reducir sus tasas de mortalidad.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría