Evalúan los Efectos de un Progestágeno Sobre Marcadores Cardiovasculares en Células Endoteliales

• AUTOR:Seeger H, Wallwiener D, Mueck A
• TITULO ORIGINAL:Effects of Drospirenone on Cardiovascular Markers in Human Aortic Endothelial Cells
• CITA:Climacteric 12(1):80-87, Feb 2009
• MICRO: La drospirenona es un nuevo progestágeno que podría tener efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular por sus propiedades antimineralocorticoides.

Introducción

El tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) con estrógenos o progestágenos podría ser perjudicial para el sistema cardiovascular, ya que los progestágenos podrían disminuir los efectos beneficiosos de los primeros. Sin embargo, todavía no se ha determinado si esto se debe a un efecto de clase o es característico de ciertos progestágenos en particular.

La drospirenona es un nuevo progestágeno que funciona como agonista del receptor de progesterona y como antagonista del receptor de mineralocorticoides y de los andrógenos, que no tiene efectos sobre el receptor de glucocorticoides y el de estrógenos. Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides provocan la eliminación de sodio y el ahorro de potasio, con efectos beneficiosos sobre la presión arterial. La drospirenona disminuye tanto la presión arterial como el peso corporal, tiene propiedades farmacodinámicas similares a las de la progesterona y podría reducir la morbilidad de causa cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas bajo TRH. La droga también podría modificar ciertos marcadores cardiovasculares, lo que fue investigado en este estudio empleando células endoteliales aortocoronarias de seres humanos, en presencia de aldosterona o en ausencia de ella. A su vez, se comparó el efecto de la drospirenona con el de la espironolactona y el de ciertos progestágenos como la progesterona, el acetato de medroxiprogesterona (MPA) y la promegestona. Los marcadores evaluados fueron la E-selectina, la proteína con acción quimiotáctica sobre los monocitos 1 (MCP1) y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI1), que tiene un papel importante en la aterosclerosis.

Materiales y métodos

Se cultivaron y replicaron células endoteliales aórticas de seres humanos que luego fueron incubadas con las sustancias de interés durante 24 horas. Se cuantificaron las concentraciones del PAI1, la MCP1 y la E-selectina como marcadores de la función endotelial.

En el análisis estadístico se empleó ANOVA para determinar las diferencias dentro de cada grupo y entre los distintos grupos, seguido del procedimiento de Dunnet para las comparaciones dentro de cada grupo, y de la corrección de Bonferroni para las comparaciones entre los grupos. El nivel alfa se fijó en 0.05.

Resultados

La aldosterona provocó un aumento significativo de la MCP1 a una concentración de 10 micromol/l, y tanto la espironolactona como la drospirenona la redujeron en forma significativa usadas a igual concentración, aunque el efecto de la espironolactona fue mayor que el de la drospirenona. La progesterona y la promegestona también redujeron la concentración de MCP1, y la MPA la aumentó, también a 10 micromol/l. En combinación con 10 micromol/l de aldosterona, la espironolactona, la drospirenona, la progesterona y la promegestona lograron inhibir el incremento de la concentración de la MCP1, aunque el efecto fue mayor con la espironolactona. La MPA no se modificó.

Los efectos de la aldosterona, la espironolactona y la drospirenona sobre la concentración de E-selectina fueron similares a los efectos sobre la MCP1, aunque en este caso el efecto de la espironolactona no fue mayor que el de la drospirenona, cuyo efecto fue similar al de la progesterona. Por el contrario, la promegestona y la MPA tuvieron un efecto estimulante. En combinación con la aldosterona, sólo esas dos últimas drogas fueron las que no tuvieron un efecto antagonista. De todos modos, aunque los efectos antagonistas de la espironolactona, la drospirenona y la progesterona fueron estadísticamente significativos, no resultaron demasiado potentes.

La aldosterona y el MPA aumentaron la concentración de PAI1, que fue disminuida por la espironolactona y la drospirenona en forma similar. La progesterona tuvo un efecto similar al de la drospirenona. La promegestona no tuvo un efecto significativo. En experimentos con combinaciones, se detectó que la espironolactona, la drospirenona y la progesterona redujeron significativamente la estimulación del PAI1 inducida por la aldosterona, mientras que la promegestona y la MPA no lograron un resultado significativo.

Discusión

Los estrógenos parecen tener un efecto cardioprotector en las mujeres; de hecho, la enfermedad coronaria, en general, no aparece hasta la menopausia. Los mecanismos de ese efecto no son claros, pero definitivamente intervienen las hormonas ováricas, lo que queda demostrado por la incidencia similar de enfermedad coronaria al comparar mujeres ooforectomizadas con hombres de la misma edad y por el mayor riesgo cardiovascular de las mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, no se ha definido con precisión el efecto de los progestágenos sobre el sistema cardiovascular.

En este estudio llevado a cabo in vitro, la drospirenona tuvo efectos beneficiosos sobre algunos marcadores relacionados con el proceso aterosclerótico, tanto sola como en presencia de aldosterona.

En la aterosclerosis tienen lugar procesos inflamatorios y fibroproliferativos, los que podrían repercutir en diversos marcadores vasculares. Se trata de un fenómeno iniciado por la lesión del endotelio, la que propicia la llegada de monocitos y macrófagos al subendotelio mediante el estímulo de moléculas de adhesión como la E-selectina, ICAM1 y VCAM1, y el aumento de la producción de citoquinas como la MCP1. También tiene lugar la migración y la proliferación de células musculares lisas y el consecuente remodelado de la pared vascular. La posterior acumulación de células inflamatorias y lípidos determina la formación de placas ateroscleróticas.

En esta investigación, la aldosterona tuvo un efecto proaterosclerótico y negativo sobre la concentración de MCP1 y de E-selectina. La drospirenona, en cambio, tuvo un efecto favorable sobre estos marcadores. La drospirenona en combinación con la aldosterona provocó un efecto antagonista, y sólo la espironolactona tuvo un efecto más potente que la drospirenona en combinación con la aldosterona. Al evaluar el resto de los progestágenos, sólo la progesterona y la promegestona fueron capaces de antagonizar la aldosterona, mientras que el MPA no lo fue.

Se ha demostrado que la TRH reduce los niveles plasmáticos de moléculas de adhesión, sin efectos negativos sobre los distintos progestágenos, incluso en mujeres con enfermedad coronaria.

El PAI1 es un componente importante del sistema hemostático, se lo encuentra en altas concentraciones en las placas ateroscleróticas y su aumento podría determinar el incremento del riesgo de trombosis arterial. La aldosterona estimula la síntesis de PAI1, y la drospirenona y la espironolactona lograron su antagonismo, al igual que la progesterona. El MPA y la promegestona no lograron efecto alguno.

En algunos estudios que evaluaron los efectos de los progestágenos sobre el PAI1 se determinó que ni el MPA ni la noretisterona tienen un efecto antagonista sobre la reducción del PAI1 inducida por E2 en células endoteliales aortocoronarias de seres humanos; tampoco se logró dicho efecto con el uso transdérmico de E2 y de MPA o de E2 y progesterona. Por el contrario, la administración oral de E2 en combinación con progesterona, de estrógenos equinos conjugados (CEE) combinados con MPA y de E2 combinado con acetato de noretisterona redujo los niveles de PAI1, lo que también se obtuvo con la combinación entre CEE y progestina.

Dentro de las limitaciones del estudio, puede citarse el uso de las sustancias evaluadas en dosis elevadas, necesarias para lograr una respuesta adecuada, y las comparaciones múltiples llevadas a cabo, que podrían haber alterado los resultados de la investigación. Además, debe destacarse que con los experimentos realizados no puede determinarse si el efecto sobre los vasos sanos es diferente del efecto sobre los vasos ateroscleróticos.

Conclusiones

La drospirenona, un nuevo progestágeno, parece tener efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular por sus propiedades antimineralocorticoideas, que se traducen en la mejoría de varios marcadores bioquímicos. Los resultados obtenidos in vitro deberán confirmarse con estudios clínicos, para determinar si la drospirenona es preferible a otros progestágenos combinados con estrógenos para el TRH en mujeres posmenopáusicas

Especialidad: Bibliografía - Cardiología