Evalúan los Efectos del Sildenafil en Ratas con Sobrecarga de Presión del Corazón Derecho

• AUTOR : Andersen A, Nielsen J, Nielsen-Kudsk J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Phosphodiesterase-5 Inhibition by Sildenafil in the Pressure Overloaded Right Heart
• CITA : European Journal of Heart Failure 10(12):1158-1165, Dic 2008
• MICRO : En ratas operadas para producir la reducción del calibre de la arteria pulmonar, el tratamiento con sildenafil no logró evitar la hipertrofia del ventrículo derecho. Tampoco la revirtió cuando se trató de una condición preexistente.

Introducción

La sobrecarga de presión del ventrículo derecho (SPVD) tiene un papel preponderante en diversas enfermedades cardiovasculares. Esta condición puede provocar la hipertrofia del ventrículo derecho (VD), así como su dilatación o la aparición de fibrosis, con la consecuente disfunción ventricular que lleva a la insuficiencia cardíaca derecha. El deterioro de la función del VD aumenta la morbimortalidad de los pacientes con SPVD, como en casos de hipertensión pulmonar (HTP) o cardiopatías congénitas. Sin embargo, los mecanismos que determinan el remodelado y la falla del VD no se comprenden bien, en tanto que los mecanismos celulares que resultan en la aparición de hipertrofia y remodelado del ventrículo izquierdo (VI) son más conocidos. La cascada del GMPc tiene un papel importante y el aumento de su síntesis inhibe el remodelado del VI inducido por la sobrecarga de presión. En un estudio con roedores en los que se aumentó el GMPc con el sildenafil (un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 [PDE-5]), se logró revertir la hipertrofia del VI en los animales expuestos a sobrecarga de presión en este ventrículo, a la vez que se consiguió una mejoría de su función.

El sildenafil se indica a pacientes con HTP, ya que es un potente vasodilatador pulmonar que inhibe la proliferación celular en las arterias pulmonares. Se ha demostrado que la inhibición de la PDE-5 mediante esta droga disminuye la hipertrofia del VD, aunque se desconoce si dicho efecto se debe a la menor resistencia vascular o a un efecto antihipertrófico directo.

En este estudio se analizaron los efectos directos de la inhibición de la PDE-5 con sildenafil sobre la función del VD y el grado de hipertrofia en ratas con SPVD.

Material y Métodos

Se emplearon 60 ratas, que se dividieron en 3 grupos: en uno se evaluó si se lograba evitar la hipertrofia y disfunción del VD con el tratamiento con sildenafil durante 3 semanas (grupo 1), en otro se evaluó lo mismo pero luego de 9 semanas de tratamiento (grupo 2), y en el tercer grupo (grupo 3) se evaluó el efecto del sildenafil en animales con hipertrofia y disfunción ventricular preexistentes.

A los animales se les redujo quirúrgicamente el calibre de la arteria pulmonar mediante la colocación de una banda sobre aquella (también se incluyeron animales a los que se les simuló el procedimiento) y se les administró una dosis de 100 mg/kg/día de sildenafil. Se les efectuó un ecocardiograma en el que como índice de la función sistólica del VD se midió la excursión sistólica en el plano del anillo tricuspídeo (ESPAT). En todos los casos se encontró un cambio significativo en la ESPAT, al menos 7 días antes de la aparición de los signos de insuficiencia cardíaca. Para evaluar la función diastólica del VD y estimar su presión se empleó la relación entre el área a fin de diástole de la cavidad del VD y la del VI (aVD/aVI). Para determinar la contractilidad del VD se utilizó la relación entre el área de la cavidad del VD a fin de diástole y a fin de sístole (VDfd/VDfs). Luego del sacrificio de los animales, se cuantificó el peso del VD (pVD), el peso corporal (pC) y el peso del VI más el del septum (pVI+S), y se calculó la relación entre los dos primeros como índice de hipertrofia del VD (pVD/pC). También se determinó mediante técnicas histológicas la proporción de área fibrótica del VD en todos los casos; asimismo, se midieron los niveles séricos se aldosterona y angiotensina II, que se asocian con la aparición de hipertrofia, fibrosis e insuficiencia cardíaca.

En el análisis estadístico se empleó el análisis de las diferencias mediante ANOVA con corrección por Bonferroni, considerándose significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Con la cirugía se logró una hipertrofia del VD significativa a las 3, a las 6 y a las 9 semanas del procedimiento, con un aumento del peso cardíaco total y de índices como el pVD/pC y el pVD/pVi+S

El sildenafil no logró evitar la aparición de hipertrofia del VD, y en comparación con placebo, el índice pVD/pC aumentó luego de 3 semanas (0.99 ± 0.16 g frente a 0.81 ±0.11 g, p < 0.05) y a las 9 semanas se encontró un aumento del peso cardíaco total (1.05 ± 0.10 g frente a 0.93 ± 0.08 g, p < 0.05). A su vez, los animales tratados durante 9 semanas tuvieron un mayor aumento del pC en comparación con los asignados a placebo.

El tratamiento de 3 semanas con sildenafil no modificó ningún parámetro en las ratas con hipertrofia de VD preexistente.

La cantidad de fibrosis miocárdica fue similar entre los animales que recibieron placebo y los que tuvieron la operación simulada, con una tendencia a una mayor fibrosis intersticial en los primeros. El diámetro de la pared del VD fue mayor en los sometidos a la operación que en aquellos en los que el procedimiento fue simulado.

No se encontraron diferencias en la cantidad de fibrosis al comparar las ratas que recibieron placebo con las tratadas con sildenafil.

Los animales verdaderamente operados presentaron una disminución de la ESPAT a las 3, 6 y 9 semanas, con una peor función del VD a las 6 y 9 semanas, en comparación con la simulación, y, al comparar placebo con sildenafil, se determinó que este último no tuvo efecto sobre la aparición de disfunción ventricular.

En el grupo 3 se halló una mejoría de la ESPAT en los tratados con sildenafil con respecto al placebo (1.85 ± 0.27 mm frente a 1.39 ± 0.37 mm, p < 0.05). Los índices VDfd/VDfs y aVD/aVI no mejoraron a las 3 semanas.

La frecuencia cardíaca de las ratas tratadas con sildenafil del grupo 3 fue ligeramente superior a la de las ratas que recibieron placebo, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0.074). Para asegurarse de que la mejoría en la función del VD en los animales tratados con sildenafil no se debió simplemente a una mayor frecuencia cardíaca, se llevó a cabo un análisis de correlación entre la ESPAT y la frecuencia cardíaca, que resultó no significativo (coeficiente de correlación = 0.13).

La cantidad de angiotensina II plasmática se redujo luego de 9 semanas de tratamiento con sildenafil, en comparación con placebo (78 ± 45 pg/ml frente a 205 ± 129 pg/ml, p < 0.05), y no se observaron diferencias en los niveles de aldosterona.

En el grupo 3, el sildenafil no provocó cambios significativos en la concentración plasmática de angiotensina II ni de aldosterona. La concentración plasmática promedio de sildenafil fue de 17 ± 38.35 ng/ml.

Discusión

La reducción del calibre de la arteria pulmonar provocó hipertrofia y disfunción del VD en todos los grupos de ratas estudiados, y el grado de disfunción del VD evaluado mediante la ESPAT fue similar al que se observa en seres humanos con HTP. No se encontraron diferencias significativas en el nivel de angiotensina II y aldosterona entre las ratas con hipertrofia del VD y aquellas con operación simulada, y el aumento de peso y el peso corporal total de las últimas fue levemente superior que el de las ratas intervenidas, pero sin significación estadística. Eso podría indicar un mejor estado general de aquellas.

En comparación con placebo, el sildenafil no evitó la aparición de hipertrofia ni de disfunción del VD en ninguno de los esquemas de tratamiento evaluados. Tampoco se hallaron diferencias en el patrón de fibrosis miocárdica ni en los niveles de aldosterona. Sí se detectó un aumento significativo del índice pVD/pC luego de 3 semanas de tratamiento y un aumento del peso cardíaco total luego de 9 semanas, atribuible a la mayor hipertrofia del VD provocada por el sildenafil. La concentración plasmática de sildenafil conseguida en este estudio fue similar a la observada en el tratamiento de seres humanos, aunque se sabe que dicha concentración es muy variable. Este hecho y la corta vida media de la droga podrían explicar la baja concentración observada, a pesar de la dosificación apropiada. El sildenafil tampoco logró revertir la hipertrofia de VD en los animales con hipertrofia preexistente.

Los autores señalan que en estudios previos se demostró que la inhibición de la PDE-5 evita la hipertrofia de VD en ratas con HTP inducida por monocrotalina y que la reduce en seres humanos con HTP, aunque no fue posible determinar si esto se debió a un efecto directo antihipertrófico sobre el VD o a cambios en la precarga y poscarga. El sildenafil es un vasodilatador arterial pulmonar poderoso, que reduce las resistencias pulmonares y la presión, así como la poscarga del VD.

La intervención quirúrgica empleada por los autores permitió estudiar el efecto directo del sildenafil sobre el miocardio, independientemente de la vasodilatación y de los cambios en la poscarga. De esta manera, determinaron que el sildenafil no logró inhibir la hipertrofia de VD en los animales intervenidos, lo que contrasta con los hallazgos de un estudio anterior con ratas en los que el fármaco consiguió evitar y revertir la hipertrofia del VI. Esto sugiere que la aparición de hipertrofia en los dos ventrículos podría involucrar mecanismos diferentes. Los expertos recuerdan que parecen existir grandes diferencias en la expresión génica, la forma, la fisiología y la embriología entre ambos ventrículos. Los procesos bioquímicos que intervienen en la aparición de la hipertrofia miocárdica suelen ser especie-dependientes. En un comienzo, la hipertrofia es una respuesta fisiológica de adaptación para contrarrestar el aumento del trabajo ventricular determinado por el aumento de la presión del VD. Luego aparece una respuesta patológica con fibrosis intersticial, apoptosis de los cardiomiocitos y dilatación ventricular, lo que lleva a la insuficiencia del VD, que es el objetivo del tratamiento farmacológico.

El aumento del GMPc causado por el sildenafil sólo interfiere con algunas de las múltiples vías que llevan a la hipertrofia patológica, destacan los autores.

Al determinar la ESPAT, que en este estudio resultó ser el mejor parámetro para evaluar la función contráctil, se observó la mejoría de la función del VD luego del tratamiento con sildenafil en comparación con placebo, lo que sugiere que la mejoría de la contractilidad del VD se debe a un efecto miocárdico directo del sildenafil.

Lo antedicho concuerda con la reciente observación de un efecto inotrópico positivo del sildenafil sobre corazones de roedores con hipertrofia del VD. Los investigadores de ese estudio sugirieron que el efecto podría deberse a un aumento del AMPc causado por la inhibición de la PDE-3, y a la vez hallaron que la PDE-5 presenta un aumento de su expresión en los VD con hipertrofia pero no en los normales, lo que sugiere que el sildenafil podría incrementar selectivamente la contractilidad en corazones derechos con hipertrofia, independientemente de la ausencia de cambios en el grado de fibrosis miocárdica.

El objetivo primordial de este trabajo fue determinar los efectos anatómicos y funcionales del sildenafil en corazones con sobrecarga de presión del lado derecho. Sus autores destacan que mediante la determinación de los efectos anatomofuncionales de los tratamientos farmacológicos se podría llegar a comprender mejor los mecanismos que intervienen en la hipertrofia y la disfunción ventricular, lo que impulsaría nuevos estudios para dilucidar los mecanismos bioquímicos y celulares subyacentes.

Conclusiones

La inhibición de la PDE-5 por el sildenafil no logró evitar ni reducir la hipertrofia de VD inducida por la reducción quirúrgica del calibre de la arteria pulmonar. Por el contrario, aumentó la hipertrofia de VD, si bien mejoró la función contráctil cuando se lo administró a animales con hipertrofia de VD preexistente.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología