Evalúan los Efectos del Tratamiento con Hormona de Crecimiento a Largo Plazo en Adultos con Síndrome de Prader-Willi

• AUTOR : Höybye C
• TITULO ORIGINAL : Five-Years Growth Hormone (GH) Treatment in Adults with Prader-Willi Syndrome
• CITA : Acta Paediatrica 96(3):410-413, Mar 2007
• MICRO : En el seguimiento de pacientes tratados con hormona de crecimiento se observó que, al continuar con el tratamiento a largo plazo, los efectos beneficiosos se mantuvieron, sin registrarse efectos adversos significativos.

El síndrome de Prader-Willi (SPW) es un trastorno genético caracterizado por leve retardo mental, baja estatura, composición corporal alterada, hiperfagia y características de conducta anómalas. El síndrome surge a partir de la pérdida de la expresión de genes paternos en la región q11-13 del cromosoma 15, y se estima que hay varios centros hipotalámicos involucrados. La deficiencia parcial de la hormona de crecimiento (GH [growth hormone]) y el hipogonadismo son alteraciones frecuentes.

En muchos países, el tratamiento con GH es válido para niños con SPW y ha demostrado que normaliza el crecimiento esquelético, además de otros beneficios adicionales sobre la composición corporal; sin embargo, no se ha establecido si esta terapéutica debería realizarse en adultos con el síndrome. Durante el año 1998 hasta 2000 se realizó el primer estudio controlado con placebo que evaluó los efectos del tratamiento de GH en adultos con SPW. Se demostraron los efectos beneficiosos con respecto a la composición corporal, dado que se observó la reducción de la grasa y el incremento de la masa magra a los 12 meses de tratamiento. Tanto los pacientes como sus cuidadores consideraron que el tratamiento fue beneficioso y la mayoría quiso continuarlo.

Dado que no se han publicado los resultados del tratamiento con GH de más de 12 meses de duración en adultos con SPW, se realizó el seguimiento del grupo de estudio original, para observar los resultados de la terapia continua, sus efectos y potenciales reacciones adversas.

Métodos

Se invitó a los pacientes que participaron en el estudio previo, efectuado durante 1998 a 2000, a realizar un examen de seguimiento. Aquel trabajo había consistido en la utilización inicial de placebo durante 6 meses, luego GH por 12 meses y, por último, 6 meses más sin tratamiento. En el último período, la mayoría de los pacientes o las personas a su cargo pidieron continuar con el tratamiento con GH.

Se realizaron mediciones al inicio y luego de 1, 2 y 6 años. Los exámenes físicos consistieron en la evaluación del peso, la altura y el cálculo del índice de masa corporal. La composición corporal, estimada a partir de la grasa corporal y la masa corporal magra, fue determinada por absorciometría de rayos X de energía dual. Se tomaron muestras de sangre en ayunas, por la mañana, y luego se realizaron pruebas por vía oral de tolerancia a la glucosa (POTG).

La evaluación del índice de homeostasis (HOMA) -cuyo cálculo es p – glucosa x insulina/22.5-, a partir de muestras de sangre en ayunas, permite estimar la resistencia a la insulina (7.8); para esta determinación, se utilizó un valor umbral de 2.77. Los niveles de IGF-1 (insulin-like growth factor) se determinaron en suero por radioinmunoanálisis, y la insulinemia se midió por fluorinmunoensayo; en tanto, la medición de la glucemia se efectuó por el método de rutina.

Para comparar los pacientes bajo tratamiento con GH se utilizó la prueba de Wilcoxon Signed Rank. Los sujetos no tratados no fueron suficientes para realizar cálculos estadísticos.

Resultados

Por razones éticas, todos los participantes del estudio previo fueron invitados a ser reexaminados; 14 de ellos (de 19 pacientes en total) fueron seguidos, dado que 2 mujeres habían muerto por insuficiencia cardíaca y 3 hombres decidieron no participar. Entre los 14 pacientes restantes, 7 eran hombres y 7, mujeres; tenían 22 a 44 años, con una media de 31 años. Todos tenían diagnóstico clínico de SPW. De acuerdo con el análisis genético, 10 presentaban metilación positiva y 4, negativa; todos mostraban problemas de conducta, realizaban dieta estricta y ejercicio regular (caminata, natación o ciclismo), aunque con distinta frecuencia.

En promedio, el seguimiento duró 5.1 a 7.4 años, con una media de 6.2 años. Nueve (6 con metilación positiva) de los pacientes decidieron recibir tratamiento con GH durante el seguimiento y 5 (4 con metilación positiva) no lo hicieron, ya sea por problemas psiquiátricos (1 de los 4), hiperactividad según su cuidador o por razones no especificadas. Las dosis de GH en los 6 pacientes tratados se adecuaron a los niveles normales de IGF-1 (media de IGF-DS: 0.8), por lo que variaron entre 0.2 mg/día y 0.5 mg/día, administrados por vía subcutánea. El tratamiento continuo con GH se llevó a cabo durante 4.8 a 6.3 años, con un promedio de 5.1 años, sin registrarse dificultades con respecto al cumplimiento de las inyecciones. Los valores de IGF-1 se incrementaron de manera significativa (p = 0.002), con una media de aumento de 122 μ/l al inicio hasta 260 μ/l a los 6 aρos. La mediana del νndice de masa corporal no se modificó (29.5 kg/m2 al inicio en comparación con 29 kg/m2 en el seguimiento). La mediana de masa corporal magra se incrementó de 34.8 kg antes del comienzo de la terapia con GH a 39.7 kg (p = 0.031). La mediana del porcentaje de grasa corporal disminuyó de 46.5% a 41.8% (p = 0.156) y la de grasa en el brazo derecho se redujo de 64.1% a 44.1% (p = 0.125) y la mediana de grasa en el tronco disminuyó de 48.3% a 37.9% (p = 0.127). La mediana de la glucemia en ayunas durante el seguimiento fue de 5 mmol/l en comparación con 4.2 mmol/l al inicio, y los niveles de insulinemia correspondientes fueron de 10 mU/l y 9 mU/l, respectivamente. La mediana de los valores del índice de HOMA al inicio fue de 1.6, mientras que en el seguimiento resultó de 2; el cambio no fue significativo. Cinco pacientes tuvieron una POTG normal y en 1, en el que la prueba resultó anormal al inicio, estaba alterada. Este paciente tuvo índice HOMA de 2.4, que aumentó a 3.6 en el seguimiento. Otro sujeto con POTG normal, tanto al inicio como a los 6 años de seguimiento, incrementó su índice de HOMA de 2 a 7.6.

Si los resultados de los pacientes con metilación negativa, tratados con GH, hubieran sido incluidos en los análisis previos se habrían obtenido resultados similares, excepto en los cambios en la grasa corporal, que habrían alcanzado significación estadística.

En los 4 pacientes con metilación positiva y sin tratamiento con GH, el nivel de IGF-1 varió de 89 µg/l a 244 µg/l al inicio en comparación con 79 µg/l a 184 µg/l en el seguimiento. El índice de masa corporal aumentó en 3 pacientes; en 1 participante, el incremento fue de 38.1 kg/m2 a 64 kg/m2 durante el seguimiento, mientras que en otro sujeto disminuyó de 32.7 kg/m2 a 29.3 kg/m2. La masa corporal magra aumentó, en promedio, de 34.1 kg a 44.2 kg, en tanto que el porcentaje de grasa corporal se redujo de 55.3% a 46.5%. La mujer que aumentó notablemente de peso presentó diabetes e índice HOMA de 21.8. En los otros 3 participantes, la glucemia en ayunas, la insulinemia, el índice de HOMA y la POTG resultaron dentro de los límites normales, aunque en 1 la tolerancia a la glucosa estaba alterada.

Las modificaciones en la composición corporal de los pacientes tratados con GH fue más notoria en los 6 sujetos con metilación positiva que en aquellos 3 con metilación negativa. No se realizaron cálculos estadísticos entre grupos por tratarse de una población reducida.

Discusión

Este estudio observacional es el primero en describir el tratamiento con GH a largo plazo en adultos con SPW, aun con problemas de conducta. Aunque la cantidad de participantes fue reducida, los resultados mostraron que los efectos favorables sobre la composición corporal, logrados durante los 12 meses iniciales de tratamiento, se mantuvieron durante 5 años, sin efectos adversos significativos.

Según la autora, es importante destacar que los pacientes decidieron por su cuenta recibir tratamiento con GH a largo plazo, lo que significa que tuvieron efectos beneficiosos durante el período inicial de tratamiento. También debe notarse, agrega, que la terapia con inyecciones subcutáneas diarias en esta población, con retardo mental y alteración de la conducta, no es una intervención menor y, sin embargo, los pacientes o sus cuidadores pidieron continuar el tratamiento; además, no se registraron problemas de adhesión al tratamiento.

En el SPW, la ingesta excesiva de alimentos causa obesidad e incremento del riesgo de morbilidad a largo plazo, incluida la diabetes, enfermedad cardiovascular y muerte temprana. Dos pacientes de la cohorte de estudio murieron a causa de complicaciones cardíacas. La deficiencia parcial de GH, asociada con la composición corporal anómala y alteraciones metabólicas, pueden agravar la situación. En consecuencia, señala la autora, la terapia de reemplazo con GH puede ofrecer una oportunidad para reducir la morbimortalidad. En el estudio previo, 1 año de tratamiento con GH mejoró la composición corporal, con reducción de la grasa e incremento de la masa corporal magra. En el seguimiento, los pacientes que continuaron con el tratamiento durante 5 años mostraron mejorías adicionales en la composición corporal, lo que demostró el efecto sostenido de la GH. Por el contrario, las modificaciones en la composición corporal de los sujetos sin tratamiento con GH en el seguimiento fueron poco notorias. No se realizaron cálculos estadísticos debido a la escasa cantidad de participantes.

Los pacientes que continuaron con el tratamiento con GH no presentaron diabetes manifiesta; este trastorno metabólico se observó sólo en 1 participante del grupo que no recibió tratamiento. En consecuencia, el riesgo de diabetes no aumentaría con la administración de GH, que permite normalizar el nivel de IGF-1 en este grupo de adultos obesos. En conclusión, señala la autora, fue posible realizar el tratamiento a largo plazo con GH en pacientes con SPW, en el que se observaron efectos sostenidos y favorables sobre la composición corporal, sin registrarse efectos adversos clínicamente significativos. La importancia del tratamiento con GH en adultos con SPW aún no se ha definido, pero este estudio podría ayudar en la clarificación. Según la investigadora, se requieren ensayos que incluyan cohortes de mayor tamaño, para confirmar los resultados del presente trabajo.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología