Evalúan los Efectos Electrofisiológicos de Varios Antihipertensivos

• AUTOR : Porthan K, Viitasalo M, Oikarinen L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Short-Term Electrophysiological Effects of Losartan, Bisoprolol, Amlodipine, and Hydrochlorothiazide in Hypertensive Men
• CITA : Annals of Medicine 41(1):29-37, 2009
• MICRO : El tratamiento con antihipertensivos, especialmente con bisoprolol y losartán, podría modificar la repolarización ventricular a corto plazo.

Introducción

En el contexto de la hipertensión arterial (HTA), la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) aumenta el riesgo de muerte súbita cardíaca por alteraciones de la repolarización asociadas con el aumento de la masa del ventrículo izquierdo (VI). El remodelado eléctrico puede incluso aparecer antes que la HVI resulte clínicamente evidente. Con el tratamiento antihipertensivo prolongado y la disminución de la HVI esas alteraciones pueden desaparecer, lo que mejora el pronóstico.

Tanto la angiotensina II como la aldosterona tienen efectos proarrítimicos. Está comprobado que el bloqueo de los receptores de la angiotensina II inhibe estos efectos, mientras que los diuréticos tiazídicos activan el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y aumentan el riesgo de muerte súbita. Algunas drogas como los betabloqueantes mejoran la repolarización en el síndrome de QT prolongado tipo 1, por lo que cabe suponer que los antihipertensivos pueden tener un efecto a corto plazo sobre la repolarización ventricular en pacientes con HTA.

En este estudio aleatorizado y transversal se analizaron los efectos electrofisiológicos a corto plazo de 4 antihipertensivos diferentes: un antagonista de los receptores de la angiotensina II como el losartán, un betabloqueante como el bisoprolol, un bloqueante cálcico como la amlodipina y un diurético tiazídico como la hidroclorotiazida (HCTZ).

Pacientes y métodos

Los individuos incluidos en esta evaluación formaban parte del estudio GENRES, un nsayo aleatorizado y transversal acerca de la genética molecular de la respuesta a drogas en pacientes con HTA esencial. Ingresaron al estudio 183 hombres blancos que habían estado en tratamiento antihipertensivo con anterioridad o que presentaban una presión diastólica de 95 mm Hg o mayor, en ritmo sinusal. Luego de un período de reposo farmacológico inicial, los pacientes recibieron 4 antihipertensivos (losartán 50 mg, bisoprolol 5 mg, amlodipina 5 mg e HCTZ 25 mg) en ciclos de 4 semanas, separados entre sí por períodos de reposo farmacológico de 4 semanas. Se incluyeron también períodos de administración de placebo durante 4 semanas. El 77% (141 pacientes) había recibido antihipertensivos antes del período de reposo inicial y ninguno debió abandonar el estudio por un deficiente control de la presión arterial. Se efectuaron mediciones de la potasemia y se obtuvo un ecocardiograma de todos los pacientes para calcular la masa del VI y el índice de masa del VI (IMVI), cuyo umbral para definir la HVI fue de más de 116 g/m² de superficie corporal. También se indicó un electrocardiograma (ECG) para analizar la frecuencia cardíaca y analizar el componente principal de la onda T (CPT). Se utilizó la sumatoria del área del QRS (SQRS) en las 12 derivaciones, que demostró correlacionarse con el IMVI (r = 0.41, p < 0.001), para estimar los cambios en la masa ventricular. A su vez, se midió el intervalo QT y los intervalos QTpico (desde el inicio del QRS hasta el pico de la onda T), QTfin (hasta el fin de la onda T), y el intervalo TPE (del pico de la T hasta el final de esta). En el análisis final se evaluó el intervalo QTfin máximo y promedio de todas las derivaciones, el máximo TPE de las derivaciones precordiales y el TPE promedio de todas las derivaciones. Los intervalos QT se ajustaron según la frecuencia cardíaca, pero no los TPE. La morfología de la onda T se calculó en forma automática y se analizó su componente principal. A mayor tasa de CPT, mayor complejidad de la morfología de la T. También se analizaron dos parámetros morfológicos adicionales: la dispersión de la onda T (TMD) y el coseno total de R a T (TCRT), que determina la desviación entre la dirección del potencial de acción en la despolarización y en la repolarización.

En el análisis estadístico se empleó el análisis de la varianza (ANOVA) con prueba de Scheffe post-hoc para comparar la respuesta antihipertensiva entre las drogas estudiadas. El efecto del tratamiento farmacológico sobre la potasemia se analizó con pruebas t pareadas. Para evaluar la distribución variable se usó la prueba de Kolmogorov-Smirnov, y para las variables de distribución normal se repitieron las mediciones ANOVA para comparar los tratamientos con el placebo. Para pruebas no paramétricas (TMD y TCRT) se utilizó la prueba de Friedman y luego la prueba de Wilcoxon. Los cambios en la repolarización durante el tratamiento se analizaron mediante coeficientes de correlación y regresión. Se calcularon las correlaciones univariadas con la prueba de Pearson o la de Spearman, y los resultados significativos se introdujeron en análisis múltiples de regresión lineal para identificar los determinantes de los cambios en las medidas de la repolarización. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Al comparar con placebo, tanto la presión sistólica como la diastólica se redujeron significativamente con los tratamientos, pero el menor efecto antihipertensivo se observó con la HCTZ. Durante los períodos de reposo farmacológico, no se obtuvieron cambios significativos en la presión arterial media. Con el bisoprolol se redujo la frecuencia cardíaca, parámetro que aumentó con los demás esquemas, en tanto que la duración del QRS no se modificó con ningún tratamiento. La HCTZ aumentó la SQRS, mientras que el losartán la redujo. Con las otras dos drogas la SQRS no se modificó. Por su parte, la potasemia aumentó con el tratamiento con bisoprolol, disminuyó con la HCTZ y no se modificó con los otros dos fármacos.

Con losartán y bisoprolol se obtuvo un acortamiento de todos los intervalos QT analizados y del intervalo TPE, una reducción del TMD y un aumento del TCRT. Además, el losartán acortó el máximo intervalo TPE precordial y redujo el CPT. La HCTZ prolongó los TPE, pero no modificó ningún parámetro de la repolarización. Por su parte, la amlodipina no tuvo efecto alguno sobre la repolarización. Tanto el losartán como el bisoprolol disminuyeron la dispersión del QT, que no se modificó con las dos drogas restantes. Los resultados no se modificaron al considerar el máximo intervalo TPE de todas las derivaciones en vez del máximo intervalo TPE de las precordiales. Durante el tratamiento con placebo, no se modificaron las mediciones de la repolarización.

Se investigó la correlación entre los cambios citados y los cambios en la presión arterial, la SQRS y la potasemia luego de 4 semanas de tratamiento. Se determinó que la disminución de la presión arterial se asoció con un acortamiento del QT (r de 0.09 a 0.16, p de 0.011 a < 0.001) y de los intervalos TPE (r de 0.10 a 0.13, p de 0.005 a < 0.001), y con un aumento del TCRT (r = -0.09, p = 0.015). La disminución de la SQRS se asoció con un menor QTfin (r de 0.14 a 0.16, p < 0.001) y menor intervalo TPE (r de 0.17 a 0.28, p < 0.001). El descenso de la potasemia se correlacionó con la prolongación del QT (r de -0.12 a -0.27, p de 0.020 a < 0.001) y de los intervalos TPE (r de -0.28 a -0.37, p < 0.001). En el análisis multivariado, se halló que la disminución de la presión arterial y de la SQRS y el aumento de la potasemia resultaron predictores independientes significativos del acortamiento del QTfin y de los intervalos TPE.

Discusión

En este estudio se comprobó que el tratamiento a corto plazo con antihipertensivos tiene diferentes efectos electrofisiológicos. El losartán y el bisoprolol tienen efectos beneficiosos sobre la duración de la repolarización y su heterogeneidad, y sobre los parámetros morfológicos de la onda T. La HCTZ prolonga el intervalo TPE, lo que podría correlacionarse con una mayor heterogeneidad de la repolarización, y la amlodipina parece no ejercer ningún efecto sobre esta última.

Aunque la presión arterial disminuyó con todos los tratamientos, se observó que el tratamiento con HCTZ aumentó la SQRS, mientras que el losartán la redujo, y las otras dos drogas no produjeron ningún efecto significativo. Esos hallazgos no podrían explicarse por el efecto directo de la reducción de la presión. Por otro lado, no se modificó la duración del QRS, lo que a su vez sugiere que ninguna de las drogas analizadas modifica la conducción ventricular.

Los autores recuerdan que la amplitud del QRS depende de la masa del VI, pero también de la relación entre su dilatación, el grosor de su pared, el volumen sanguíneo y la proximidad del corazón a la pared torácica. El aumento a corto plazo del SQRS con HCTZ podría deberse a cambios en el volumen. Sin embargo, como la HCTZ activa el SRAA y la angiotensina II tiene efectos cardiotrópicos, los cambios del QRS podrían deberse a cambios eléctricos en la masa del VI. La disminución del SQRS se asoció independientemente con el acortamiento del QTfin y con los intervalos TPE, lo que también sugiere que los cambios eléctricos podrían atribuirse al efecto directo de la angiotensina II.

Los cambios observados en la repolarización con el tratamiento con losartán son rápidos y aparecen antes que tenga lugar el remodelado estructural del VI, comentan los expertos. Tanto la angiotensina II como la aldosterona tienen efectos proarrítimicos directos independientes de la presión arterial, como pueden ser la activación simpática, el aumento de la entrada de calcio a la célula o su mayor liberación desde los depósitos intracelulares y la modulación de los canales de potasio dependientes del voltaje.

Las drogas que inhiben el SRAA tienen un efecto antiarrítmico rápido y el losartán también ejerce efectos directos sobre los canales de potasio. Estas acciones se sumarían a los efectos electrofisiológicos directos a corto plazo sobre la repolarización ventricular, que se asocian sólo parcialmente con la reducción de la presión.

Los betabloqueantes reducen la muerte súbita cardíaca, particularmente en pacientes con síndrome de QT prolongado tipo 1, en los que se observa la modificación favorable de la repolarización. Los betabloqueantes también reducen la actividad del SRAA y los hallazgos de este estudio demuestran que en pacientes hipertensos, el bisoprolol tiene efectos electrofisiológicos protectores independientes del remodelado del VI.

Los autores afirman que la HCTZ tiene efectos potencialmente perjudiciales sobre la heterogeneidad de la repolarización, que aumenta al prolongarse los intervalos TPE y podría así modular el sustrato arritmógeno en forma desfavorable en los pacientes con HTA.

Se determinó que el bisoprolol provocó el mayor descenso de la presión arterial y la HCTZ el menor. Dicho descenso podría afectar en forma directa la repolarización ventricular, pero en este estudio sólo se observó ese efecto al considerar el TCRT. El bisoprolol se asoció con un aumento de la potasemia y la HCTZ con su reducción, lo que a su vez se vinculó con un mayor intervalo TPE, más allá de los cambios de la presión arterial. Los autores señalan que la hipopotasemia es un factor de riesgo de presentar arritmias en pacientes con síndrome de QT largo. Además, se ha encontrado un aumento en la incidencia de muerte súbita en pacientes con HTA tratados con una dosis mayor de HCTZ, hecho probablemente asociado con la combinación de los efectos de la angiotensina II y de la hipopotasemia sobre la heterogeneidad de la repolarización. De todos modos, no se ha observado aumento de la incidencia de muerte súbita con dosis bajas de HCTZ.

Dentro de las limitaciones del estudio debe considerarse la inclusión sólo de hombres blancos, la falta de datos provenientes de la combinación de los antihipertensivos, la falta de análisis de la evolución a largo plazo, el no haber realizado ecocardiogramas reiterados y la falta de datos sobre arritmias.

Conclusiones

Algunos antihipertensivos de uso habitual tienen efectos sobre la repolarización a corto plazo, los que podrían modular la repolarización ventricular desde el inicio del tratamiento, antes de que se observen la regresión de la HVI y el remodelado eléctrico, típicos del tratamiento prolongado.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología