Evalúan Nuevas Estrategias Terapéuticas para los Pacientes Epilépticos

• AUTOR : Stephen L, Brodie M
• TITULO ORIGINAL : Pharmacotherapy of Epilepsy: Newly Approved and Developmental Agents
• CITA : CNS Drugs 25(2):89-107, 2011
• MICRO : A pesar de la introducción de numerosas drogas antiepilépticas durante los últimos 20 años, la mejoría del pronóstico de los pacientes epilépticos fue mínima. Es necesario contar con nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de los pacientes con epilepsia refractaria.

Introducción y objetivos

Se estima que la epilepsia afecta a 50 millones de individuos en todo el mundo y tiene una incidencia anual de 50 a 70 casos cada 100 000 individuos. Si bien existen numerosas drogas antiepilépticas (DAE), cerca de un tercio de los pacientes no responde de manera adecuada al tratamiento, aun ante la combinación de drogas. Por lo tanto, es necesario contar con estrategias terapéuticas nuevas.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la información disponible sobre los antiepilépticos más nuevos o en proceso de elaboración.

Lacosamida

La lacosamida se encuentra aprobada para el tratamiento adyuvante de los pacientes adultos con crisis parciales con generalización secundaria o sin ella. Su mecanismo de acción parece involucrar dos procesos: en primer lugar, la lacosamida estimularía la inactivación lenta de los canales de sodio, que normalizaría los umbrales de activación y la hiperexcitabilidad sin afectar la función fisiológica. En segundo lugar, la droga actuaría mediante la unión a la proteína mediadora de la respuesta a colapsina de tipo 2 (CRMP-2). Esta proteína participa de procesos de maduración y diferenciación neuronal inducidos por factores neurotróficos que se encuentran involucrados en la fisiopatología de la epilepsia. Además, la CRMP-2 protegería las neuronas de la excitotoxicidad y la apoptosis, entre otros mecanismos de acción. De acuerdo con los resultados de estudios realizados en animales de experimentación, la lacosamida tiene un efecto sinérgico con la carbamazepina y el levetiracetam. Si bien no se observó un efecto terapéutico en un modelo de crisis de ausencia, la droga fue de utilidad en ratas con estatus epiléptico. Esto permite sugerir su papel como neuroprotector.

La lacosamida tiene una farmacocinética lineal. Su administración por vía oral se asocia con un pico plasmático a las 4 horas y una vida media de eliminación de 13 horas. Su unión a proteínas plasmáticas es baja y se excreta por vía urinaria. No interactúa con enzimas hepáticas ni afecta la concentración plasmática de otras DAE. A su vez, la administración concomitante de carbamazepina o ácido valproico no modifica las concentraciones plasmáticas de lacosamida; en cambio, otros agentes disminuyen sus niveles en sangre.

La eficacia de la lacosamida se observó en pacientes con epilepsia parcial refractaria. El porcentaje de disminución de la frecuencia de las crisis se asoció en forma positiva con el aumento de la dosis de la droga. También se informó que la lacosamida es eficaz para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático diabético. Los efectos adversos más frecuentes asociados con la administración de lacosamida fueron las náuseas y los vómitos, las cefaleas y los mareos. La interrupción del tratamiento debida a la aparición de eventos adversos fue más frecuente ante el tratamiento con dosis superiores. La modificación del intervalo PR generada por la lacosamida no parece diferir frente a lo observado ante el empleo de pregabalina, carbamazepina o lamotrigina. No obstante, se informaron casos de arritmias posiblemente asociados con el inicio del tratamiento con lacosamida, especialmente ante el empleo de dosis elevadas.

La lacosamida se encuentra disponible en formulaciones de 50, 100, 150 y 200 mg y en solución de 15 mg/ml. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis mínimas y aumentarlas hasta un máximo de 400 mg/día según el nivel de tolerabilidad y eficacia. La administración de una dosis de carga de 200 mg a 300 mg por vía endovenosa en 15 minutos resultó bien tolerada, en tanto que el empleo de dosis mayores generó eventos adversos.

Rufinamida

La rufinamida se encuentra aprobada para el tratamiento adyuvante de los pacientes con crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut. Su mecanismo exacto de acción es poco claro. La información disponible permite indicar que la droga prolonga la inactivación de los canales de sodio dependientes del voltaje y limita los potenciales de acción neuronales dependientes de sodio.

Luego de su administración por vía oral, la absorción de la rufinamida alcanza el 85% y el pico plasmático tiene lugar a las 5-6 horas. La unión a proteínas plasmáticas varía entre el 23% y el 34% y la vida media de eliminación ronda las 8 a 12 horas. El metabolismo de la rufinamida tiene lugar en el hígado mediante procesos de hidrólisis y clivaje oxidativo. Sus metabolitos inactivos se excretan por vía renal. La rufinamida no inhibe significativamente las isoenzimas del sistema citocromo P450 (CYP450), con excepción de CYP2E1. Además, la droga es inductora de la isoenzima CYP3A4 e interactúa con otras drogas a nivel de las enzimas responsables de su propio metabolismo.

La rufinamida no afecta la depuración de topiramato o valproato; en cambio, aumenta la depuración de carbamazepina y lamotrigina y disminuye la depuración de fenobarbital y fenitoína. La concentración de rufinamida aumentaría en pacientes tratados con valproato, en tanto que su depuración parece incrementarse en individuos que reciben carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona.

La eficacia de la rufinamida se verificó en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas. En niños con síndrome de Lennox-Gastaut, la droga disminuyó significativamente la frecuencia de las crisis tónico-atónicas. También se observó una disminución significativa de la frecuencia de crisis de ausencia y atónicas en comparación con el placebo. No obstante, la rufinamida no disminuyó la gravedad de las crisis. En adultos y adolescentes con crisis de inicio parcial, la administración de rufinamida permitió disminuir la frecuencia de crisis en forma significativa y, en algunos casos, eliminar las crisis por completo. Esta disminución fue más acentuada en pacientes no tratados con carbamazepina. Finalmente, en un estudio se observó que el efecto de la rufinamida aumenta a medida que se incrementa su dosis.

Los efectos adversos más frecuentes de la rufinamida incluyen la somnolencia, las nauseas y vómitos, la anorexia, los mareos, la ataxia y la diplopía. La interrupción del tratamiento debida a la aparición de eventos adversos no parece guardar relación con la dosis de rufinamida. La droga se encuentra disponible en comprimidos de 100, 200 y 400 mg. En pacientes adultos se recomienda iniciar el tratamiento con 200 mg/día en dos tomas e incrementar la dosis 200 mg en forma paulatina, cada 2 días, hasta un máximo de 3 200 mg/día. Si el paciente recibe valproato de sodio, la titulación de la rufinamida debe ser aun más lenta.

Acetato de eslicarbazepina

El acetato de eslicarbazepina fue aprobado en Europa para el tratamiento adyuvante de los pacientes adultos con crisis parciales en presencia o ausencia de generalización secundaria. La droga comparte características estructurales con la carbamazepina y la oxcarbazepina. No obstante, se espera que su administración permita alcanzar un mayor nivel de eficacia con menor toxicidad en comparación con la carbamazepina. El mecanismo de acción del acetato de eslicarbazepina no se conoce con exactitud. No obstante, es sabido que la droga se une en forma competitiva a los canales inactivados de sodio dependientes del voltaje. Esto resulta en la disminución de la propagación de las crisis.

A diferencia de la carbamazepina, el acetato de eslicarbazepina no es afectado por mecanismos de inducción o autoinducción enzimática. Su vida media varía entre las 13 y 20 horas y su concentración plasmática alcanza el estado estacionario luego de 4-5 días. La unión a proteínas es menor del 40% y se excreta por vía renal. La concentración de acetato de eslicarbazepina disminuye al ser administrado junto con la fenitoína.

La administración de una toma diaria de acetato de eslicarbazepina resulta útil. La droga permite disminuir la frecuencia de las crisis y es beneficiosa en términos de depresión y calidad de vida. En general, la tolerabilidad del tratamiento con acetato de eslicarbazepina es buena. Los efectos adversos más frecuentes incluyen los mareos y la somnolencia. La interrupción del tratamiento vinculada con la aparición de efectos adversos aumenta a medida que lo hace la dosis de la droga. Debido a la posibilidad de aumento del intervalo PR, se contraindica el tratamiento con acetato de eslicarbazepina en pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado.

El acetato de eslicarbazepina se comercializa en comprimidos de 800 mg. Se recomienda iniciar el tratamiento con 400 mg y duplicar la dosis luego de una a 2 semanas. Luego, la dosis podrá ser incrementada hasta un máximo de 1 200 mg/día según la eficacia y tolerabilidad alcanzadas.

Retigabina

La retigabina es una DAE nueva cuyo efecto consiste en la apertura de los canales de potasio dependientes del voltaje y la estimulación de la corriente de potasio tipo M. En coincidencia, la mutación de los genes que codifican los canales sobre los que actúa la retigabina se asocia con el síndrome de convulsiones neonatales familiares benignas, entre otras epilepsias idiopáticas. La administración de la droga por vía oral se asocia con una biodisponibilidad del 60% y un pico plasmático a los 60-90 minutos. Su unión a proteínas es menor del 80% y su vida media se aproxima a las 8 horas. El metabolismo de la retigabina tiene lugar en el hígado, en tanto que su excreción es renal. Este agente inhibe en forma moderada el CYP2A6, en tanto que la fenitoína y la carbamazepina pueden aumentar su depuración.

La eficacia y seguridad de la retigabina en presencia de crisis de inicio parcial se demostró en diferentes estudios de fase II y III. Además de disminuir la frecuencia de las crisis, la droga resulta útil en pacientes con síndrome de piernas inquietas. Los efectos adversos más frecuentes asociados con su administración fueron la somnolencia, la confusión, los mareos y el temblor, entre otros. La interrupción del tratamiento debida a la aparición de eventos adversos tendría una frecuencia creciente a medida que aumenta la dosis de retigabina, y alcanzaría el 19.3% ante el empleo de 1 200 mg/día.

Brivaracetam

El brivaracetam es un análogo del levetiracetam que posee una afinidad 10 veces mayor por la proteína 2A de las vesículas presinápticas (SV2A) e inhibe los canales de sodio gatillados por voltaje. El espectro de acción del brivaracetam parece mayor en comparación con lo observado para el levetiracetam. Además de disminuir la duración de las crisis en modelos de estatus epiléptico, el brivaracetam tendría potencial antimigrañoso.

Luego de su administración por vía oral, la absorción y eliminación del brivaracetam son rápidas y se asocian con una vida media de 7-8 horas. La unión a proteínas plasmáticas es menor del 20% y el metabolismo tiene lugar en el hígado mediante reacciones de hidrólisis. La mayoría de la droga se elimina en forma de metabolitos por vía urinaria. El brivaracetam disminuye la concentración plasmática de carbamazepina y fenitoína.

De acuerdo con los resultados de estudios de fase IIb efectuados en adultos con crisis parciales refractarias, la administración de 50 mg/día de brivaracetam disminuye la frecuencia de las crisis en forma significativa. El índice de respuesta aumentaría a medida que lo hace la dosis administrada; no obstante, la información disponible sobre su eficacia es heterogénea. Los efectos adversos más frecuentes del brivaracetam fueron las cefaleas, la somnolencia, los mareos y la fatiga.

Perampanel

El perampanel es un antagonista selectivo y no competitivo de los receptores AMPA glutamatérgicos. Su acción resulta en la disminución de la señalización excitatoria asociada con diferentes enfermedades. Su administración por vía oral se asocia con una absorción rápida y el pico plasmático tiene lugar luego de una hora. La vida media ante la administración de una dosis varía entre 52 y 129 horas. En general, el estado estacionario se alcanza luego de 14 días de tratamiento. La eficacia y seguridad del perampanel para el tratamiento de los pacientes con crisis parciales refractarias se evaluaron en 2 estudios de fase II. La droga resultó útil para disminuir la frecuencia de crisis, con un buen nivel de tolerabilidad. Los efectos adversos más frecuentes del perampanel fueron los mareos, la fatiga y la somnolencia. En la actualidad se evalúa su efecto en estudios de fase III, a doble ciego.

 Ganaxolona

La ganaxolona es un neuroesteroide que, de acuerdo con lo observado en animales de experimentación, tiene actividad antiepiléptica, ansiolítica, sedativa e hipnótica. Su mecanismo de acción incluye la unión a los receptores GABA_A que contienen la subunidad delta ubicados en el sistema nervioso central. En modelos animales, la droga resultó eficaz para controlar las crisis inducidas por diferentes fármacos, como la aminofilina. En la actualidad se llevan a cabo estudios destinados a mejorar la baja biodisponibilidad de la ganaxolona al ser administrada por vía oral. La tolerabilidad parece buena y el estado estacionario se alcanzaría luego de 7 días de tratamiento. Los resultados de estudios de fase II efectuados en adultos con crisis parciales refractarias permiten indicar que la ganaxolona es eficaz en ausencia de utilidad de otras DAE. Los efectos adversos más frecuentes de la droga fueron los mareos y la somnolencia.

Conclusión

A pesar de la introducción de numerosas DAE durante los últimos 20 años, la mejoría del pronóstico de los pacientes epilépticos fue mínima. Es necesario contar con nuevas estrategias que permitan identificar y evaluar nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de los pacientes con epilepsia refractaria. Finalmente, resultaría útil conocer la neurobiología de la resistencia a los fármacos con el fin de mejorar el pronóstico de los niños y adultos con epilepsia.

Especialidad: Bibliografía - Neurología