Evalúan Riesgo de Cardiopatía Isquémica en Sujetos VIH Positivos Bajo TARGA

• AUTOR : Obel N, Thomsen HF, Gerstoft J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ischemic Heart Disease in HIV-Infected and HIV-Uninfected Individuals: A Population-Based Cohort Study
• CITA : Clinical Infectious Diseases 44(12):1625-1631, Jun 2007
• MICRO : Se observó incremento del riesgo de cardiopatía isquémica en pacientes infectados por el VIH inmediatamente posterior a la iniciación de la TARGA. Este aumento fue moderado, de la misma magnitud que el ocasionado por fumar de 1 a 4 cigarrillos por día y menor que el observado en pacientes con diabetes insulinodependiente.

Introducción

Existe preocupación respecto de que los pacientes infectados por el VIH tratados con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) parecen presentar un riesgo progresivamente aumentado de evolucionar a cardiopatía isquémica (CI) debido a la dislipidemia inducida por el tratamiento. Los estudios que investigaron el tema no produjeron resultados definitivos y tuvieron diversas limitaciones. Para superar los inconvenientes metodológicos, los autores realizaron una investigación sobre CI en pacientes de Dinamarca infectados por el VIH y controles de la población general, mediante la utilización de 3 registros nacionales. El objetivo de la investigación fue examinar si los pacientes que reciben TARGA tienen un riesgo relativo elevado de una primera internación por CI en comparación con la población general. Si la predicción resultara correcta se trataría de establecer si existe disparidad en el incremento del riesgo relativo con la mayor duración de la TARGA.

Materiales y métodos

La prevalencia estimada de infección por el VIH en adultos de Dinamarca en el año 2005 fue de 0.07%. En ese país se provee tratamiento antirretroviral gratuito a todos los residentes seropositivos. Los pacientes pueden acceder a 8 centros especializados en donde se los controla con intervalos de 12 semanas. Durante el período de estudio, los criterios nacionales para la iniciación de la TARGA fueron la presencia de una enfermedad marcadora del sida, infección aguda por VIH, embarazo, recuento de linfocitos T CD4+ menor de 300 células/µl y, hasta el año 2001, una carga viral plasmática mayor de 100 000 copias/ml.

El Danish VIH Cohort Study incluyó a pacientes seropositivos tratados en 8 centros especializados del país desde el 1 de enero de 1995 hasta el 31 de diciembre de 2004. El grupo incluyó a 4 252 residentes daneses con diagnóstico de infección por el VIH antes del 1 de enero de 2005 y con edad mayor de 16 años en el momento del diagnóstico. El estudio incluyó a los 3 953 pacientes daneses que vivían en Dinamarca en la fecha inicial y no poseían antecedente de internaciones por CI antes de esa fecha. Se definió la TARGA como un régimen de tratamiento de al menos 3 antirretrovirales que incluyeran un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la proteasa, abacavir o ambos, o un régimen de tratamiento con una combinación de un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa y un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir.

El grupo control se extrajo del Danish Civil Registration System. El objetivo fue identificar a 99 controles por cada paciente infectado por el VIH igualados por sexo, edad (mes y año de nacimiento) y municipalidad de residencia. Debido al menor número de sujetos controles elegibles, en algunos municipios se identificaron 94.5 sujetos controles por paciente, lo que hizo un total de 373 856 controles.

La información respecto de las internaciones se extrajo del Danish National Hospital Registry. El criterio principal de evaluación se definió como «la primera internación por CI verificada», como un diagnóstico de egreso de infarto de miocardio, cirugía de revascularización miocárdica o angioplastia. También se extrajo información sobre otras enfermedades cardíacas y sobre la presencia de factores de riesgo.

Se construyeron curvas de Kaplan-Meier del tiempo hasta la primera internación por CI de acuerdo con la TARGA. Se concluyó el seguimiento con la aparición del primero de los siguientes eventos: muerte, emigración, pérdida de seguimiento, primera internación por CI o 1 de enero de 2005. El período desde la fecha inicial hasta el comienzo de la TARGA o hasta el final del seguimiento, lo que sucediera primero, se consideró como el período sin TARGA. El tiempo posterior a la iniciación del tratamiento se consideró como el período de la TARGA, aun si se produjeran interrupciones en el tratamiento.

Resultados

La población de estudio incluyó a 3 953 pacientes y 373 856 controles. Las características de los pacientes y de los controles fueron similares. Durante el período sin TARGA, el riesgo de la primera internación por CI fue algo mayor en los pacientes que en los controles (riesgo relativo ajustado 1.39). Durante el período de TARGA, el incremento del riesgo fue sustancialmente mayor (riesgo relativo ajustado 2.12). Se observó mayor riesgo relativo de la primera internación en los primeros 90 días luego del inicio de la TARGA. En un análisis separado de este período, el riesgo relativo ajustado fue de 7.44, valor mucho mayor que durante el resto del período de tratamiento, para el cual fue de 1.92.

Dentro de los intervalos de 2 años de la iniciación de la TARGA, la tasa de la primera internación por CI se incrementó en los individuos infectados: período de 0-2 años, 3.82 casos por 1 000 personas-años de observación; período de 6-8 años, 6.51 casos por 1 000 personas-años de observación. Sin embargo, en comparación con los controles, el riesgo relativo de los pacientes tratados no aumentó durante el período de 8 años luego de la iniciación de la TARGA.

En los pacientes con recuento de linfocitos T CD4+ mayor de 200 células/µl en el momento de la iniciación de la TARGA el riesgo relativo respecto de los controles fue de 1.8 y en aquellos con un recuento celular igual o menor de 200 células/µl, de 2.28. En los pacientes que iniciaron la TARGA con una carga viral menor o igual a 105 copias/ml el riesgo relativo fue de 1.52, en comparación con 2.52 en aquellos con una carga viral mayor de 105. En los pacientes en los que se inició la TARGA dentro del año de realizado el diagnóstico de infección por el retrovirus, el riesgo relativo de CI fue de 2.38 y en aquellos cuyo tratamiento comenzó después del año del diagnóstico, fue de 1.90. Durante los 30 días posteriores a la primera internación por CI, el 8.8% de los pacientes seropositivos murieron en comparación con el 3.8% de los controles.

Discusión

En este estudio se comprobó que, luego de la iniciación de la TARGA, el riesgo de CI fue mayor en los pacientes infectados que en los controles. Sin embargo, no se observó un incremento progresivo del riesgo relativo en el período de 8 años posteriores a la iniciación de la TARGA.

Como los criterios clínicos de infarto de miocardio y las indicaciones de procedimientos invasivos fueron revisados durante el período de estudio, el incremento del riesgo de la primera internación por CI probablemente refleje el aumento de la edad en la población de estudio y los cambios en las prácticas de diagnóstico y tratamiento relativos a la CI.

En los últimos años ha aumentado la utilización de pruebas de laboratorio y se ha extendido el uso de estatinas y de regímenes antirretrovirales con un perfil lipídico más favorable. Esos cambios en las estrategias de tratamiento pueden disminuir el incremento del riesgo relativo de CI. En este estudio no se midieron sistemáticamente los niveles plasmáticos de lípidos en los pacientes y no se tuvo acceso al perfil lipídico de los controles. Aunque los lípidos probablemente sean un mecanismo causal, la ausencia de información no permitió a los autores la estimación de cualquier posible efecto residual de la TARGA.

El súbito incremento del riesgo de CI luego de la iniciación de la TARGA observado en este trabajo y en el estudio Data Collection on Adverse Events of Anti-VIH Drugs (DAD) es paralelo a los hallazgos del incremento del colesterol y los triglicéridos en otros ensayos. Sin embargo, la magnitud y el tiempo de los cambios indican que en la enfermedad VIH/sida también participan otros factores.

Si la acumulación de lípidos en las placas fuera el principal factor de riesgo para CI luego de la iniciación de la TARGA se hubiera esperado un incremento más gradual del riesgo. Se deben considerar otros mecanismos, como la inflamación o los cambios en la función plaquetaria o del endotelio vascular, como posible explicación para la súbita expansión e inestabilidad de las placas ateroscleróticas. Cabe destacar que durante los meses iniciales posteriores al inicio de la TARGA, en algunos pacientes se produce un síndrome de reconstitución inmunológica paradojal como respuesta a patógenos oportunistas. Este síndrome se asocia con un bajo nadir de recuento de linfocitos CD4+ al inicio de la terapia antirretroviral y un incremento rápido de esos valores.

Los autores observaron mayor riesgo de primera internación por CI durante los primeros meses posteriores a la iniciación de la TARGA y mayor riesgo relativo en los pacientes que iniciaron este tratamiento con una carga viral más alta y un recuento de CD4+ más bajo. Esto sugiere que la reconstitución inmune puede explicar parcialmente el exceso de riesgo luego de la iniciación de la TARGA. Sin embargo, no pueden excluir la posibilidad de que la asociación entre la iniciación de la TARGA y el exceso de riesgo sea causada en parte por un sesgo de medición, es decir, los pacientes con infección por el VIH asisten más frecuentemente a los sistemas de salud y así es más probable que se les detecte CI antes que a los miembros de la población general. Debido al abrupto incremento del riesgo de CI posterior a la iniciación de la TARGA, es poco probable que los cambios en la composición corporal y metabólica sean factores causales de este proceso, ya que suelen aparecer después de años de tratamiento antirretroviral.

Conclusiones

Los autores observaron un incremento del riesgo de CI en los pacientes infectados por el VIH inmediatamente posterior a la iniciación de la TARGA. Ese incremento fue moderado, de la misma magnitud que el ocasionado por fumar de 1 a 4 cigarrillos por día y menor que el observado en los pacientes con diabetes insulinodependiente. No se encontró evidencia de un incremento del riesgo relativo en el tiempo, lo que sugiere que la TARGA no tiene un efecto aterogénico agresivo. Se necesita clarificar la base patogénica del incremento para optimizar la profilaxis. Además, se debe establecer si el riesgo de CI está relacionado con alguna clase específica de drogas, como se ha sugerido en un estudio reciente.

Especialidad: Bibliografía - Infectología