Evalúan si la Asociación del Clopidogrel con Inhibidores de la Bomba de Protones Reduce su Eficacia para Prevenir los Eventos Cardiovasculares

• AUTOR : Laine L
• TITULO ORIGINAL : Proton Pump Inhibitor Co-Therapy With Clopidogrel: Is There GI Benefit or Cardiovascular Harm?
• CITA : Gastroenterology 140(3):769-775, Mar 2011
• MICRO : Los autores describen las interacciones entre estos fármacos y sus repercusiones clínicas.

Introducción

El clopidogrel es el segundo fármaco más vendido a nivel mundial, con una recaudación de 9 100 millones de dólares solamente en 2009. Se trata de un antiagregante plaquetario que suele utilizarse en combinación con la aspirina para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares.

El uso de antiagregantes plaquetarios se asocia con una mayor incidencia de hemorragias gastrointestinales. Por ello, los investigadores recomiendan que los pacientes que utilizan este tipo de fármacos, y que presentan factores de riesgo gastrointestinales, reciban en forma concomitante un fármaco inhibidor de la bomba de protones (IBP). Sin embargo, en los últimos tiempos, se ha observado que el empleo de IBP puede llegar a reducir la eficacia del clopidogrel para la prevención de eventos cardiovasculares.

Los autores realizaron este informe sobre la base de un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, que investigó los efectos de los IBP sobre el tracto gastrointestinal y sobre la función plaquetaria entre usuarios de clopidogrel.

Metabolismo del clopidogrel

El clopidogrel es un profármaco inactivo que necesita ser convertido a su metabolito activo por medio del sistema enzimático citocromo P450. Está comprobado que los usuarios de clopidogrel con alteraciones genéticas que producen una disminución de la función de la enzima CYP2C19 presentan una menor exposición a su metabolito activo, a una menor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP y una mayor incidencia de eventos cardiovasculares.

Dado que los IBP pueden inhibir de forma competitiva la actividad de la enzima CYP2C19, se ha especulado que la asociación de clopidogrel con un IBP podría producir estas interacciones indeseadas. Sin embargo, las variaciones en la actividad de la enzima CYP2C19 podrían ser responsables de una minoría de las variaciones en la agregación plaquetaria que se observan con el uso de clopidogrel.

Fármacodinamia del clopidogrel asociado con los inhibidores de la bomba de protones

En un ensayo clínico aleatorizado de siete días de duración en 124 pacientes que utilizaban clopidogrel, se observó una menor respuesta a este fármaco cuando se asoció con el uso de omeprazol en comparación con el uso de placebo (porcentaje de sujetos poco respondedores: 61% contra 27%, respectivamente). En otros estudios también se comprobó que los usuarios de clopidogrel tienen un menor efecto antiagregante plaquetario si utilizan omeprazol.

El trabajo evaluado en este informe comparó el empleo de clopidogrel más placebo con el empleo de clopidogrel más esomeprazol. En este caso, no se observaron diferencias con respecto a la agregación plaquetaria inducida por ADP después de 1 y 28 días de tratamiento. En otros ensayos tampoco se detectaron interacciones farmacodinámicas del clopidogrel con el esomeprazol, con el pantoprazol, con el rabeprazol ni con el lanzoprazol.

A partir de estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) recomienda evitar el uso de omeprazol en forma concomitante o dentro de las 12 horas del consumo de clopidogrel, y, de ser necesario, considerar el empleo de otro antiácido con menor efecto inhibitorio de la actividad de la enzima CYP2C19, por ejemplo pantoprazol.

Efectos del clopidogrel sobre tracto digestivo

La hemorragia gastrointestinal asociada con el clopidogrel, probablemente, se relacione con su efecto antiagregante plaquetario, el cual induciría el sangrado de lesiones clínicamente silentes. Hasta el momento no existen ensayos controlados con placebo que hayan logrado estimar el riesgo de aparición de úlceras gastrointestinales o hemorragias digestivas vinculadas con el uso de clopidogrel como monoterapia a largo plazo.

Se han realizado algunos estudios con pacientes que tenían antecedentes de úlcera sangrantes relacionadas con el consumo de dosis bajas de aspirina. En estos ensayos se demostró una incidencia de aproximadamente el 10% para las hemorragias ulcerosas recurrentes en un año en aquellos pacientes que habían cambiado a clopidogrel luego de la cicatrización de la úlcera y la curación de la infección por Helicobacter pylori. Si bien estos sangrados pueden representar la aparición de úlceras recurrentes debido a otras causas en una población de alto riesgo, existe la posibilidad de que el clopidogrel produzca efectos nocivos directamente sobre la mucosa.

Los autores del ensayo evaluado en este informe señalan que el clopidogrel, incluso, podría precipitar la formación de lesiones ulcerosas. En su ensayo evaluaron los efectos de la monoterapia con clopidogrel asociada con el uso de IBP o sin ellos. Lo que detectaron fue que los usuarios de clopidogrel con antecedentes de úlceras tenían un riesgo significativamente menor de sufrir una úlcera recurrente detectada por endoscopía si utilizaban IBP que si no los utilizaban (1% contra 11%). Este hallazgo es de gran relevancia clínica, ya que apoya las recomendaciones que sugieren el empleo de IBP en este tipo de pacientes.

Efectos antiagregantes plaquetarios y cardiovasculares del clopidogrel

Actualmente, se aconseja la administración de clopidogrel como monoterapia a los pacientes que no toleran la aspirina, o en combinación con dosis bajas de este último fármaco, a los individuos con stents coronarios o con síndromes coronarios agudos. Estas medidas pueden producir una reducción del riesgo relativo de eventos cardiovasculares de entre el 10% y el 20%.

No obstante, en diversos ensayos clínicos se ha comprobado que los pacientes que reciben IBP pueden presentar un mayor riesgo cardiovascular que aquellos que no los reciben. Si bien los investigadores siempre tratan de tener en cuenta todos los factores de confusión, es posible que algunos de ellos no hayan sido tenidos en cuenta.

Es muy importante considerar todos los aspectos cuando se evalúan los resultados de los estudios observacionales, debido a la alta probabilidad de que incurran en sesgos al intentar determinar si una asociación estadística significativa es válida y tiene la capacidad de demostrar una relación de causalidad. Los aspectos que deben tenerse en cuenta incluyen la credibilidad biológica, la consistencia de los resultados en diferentes estudios y la magnitud de la asociación. Cuando la magnitud de los efectos es de pequeña a moderada, no es posible determinar si la asociación es válida o si se debe a diferencias residuales en las características de los participantes.

La aleatorización intenta disminuir o eliminar los sesgos mediante la distribución de los posibles factores de riesgo de manera equitativa entre las diferentes ramas del ensayo. De ser exitosa, la única diferencia sustancial entre los grupos de estudio debería ser la exposición a los IBP, por lo cual las diferencias en las variables analizadas (es decir, en la aparición de eventos cardiovasculares) podrían atribuirse a la exposición a dichos fármacos.

Recientemente, se publicaron los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo a doble ciego, del cual participaron 3 761 sujetos que tomaban clopidogrel y dosis bajas de aspirina. Se observaron los efectos de la adición de un IBP a dicho régimen. En ese estudio, los investigadores no observaron un incremento en el riesgo cardiovascular asociado con el uso de IBP (hazard ratio: 0.99, intervalo de confianza del 95%: 0.68 a 1.44). Sin embargo, este estudio fue finalizado de forma prematura, por lo cual el límite superior del intervalo de confianza impidió descartar completamente la asociación entre el riesgo cardiovascular y los IBP.

Conclusiones y recomendaciones

Sobre la base de los resultados de varios ensayos clínicos aleatorizados realizados en sujetos con alto riesgo de sangrado gastrointestinal, los investigadores afirman que los IBP reducen el riesgo de aparición de úlceras detectadas endoscópicamente y de hemorragias digestivas altas. Los autores coinciden en la recomendación de administrar un IBP a los usuarios de clopidogrel con antecedentes de hemorragia o úlcera digestiva y a quienes requieren el uso concomitante de agentes antitrombóticos.

El omeprazol disminuye la eficacia antiagregante plaquetaria del clopidogrel por mecanismos farmacodinámicos. Por lo tanto, si un paciente debe utilizar clopidogrel y requiere un IBP debe evitarse la indicación de omeprazol. Con respecto al riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes que utilizan clopidogrel más IBP, los resultados no son concluyentes. Si bien en un estudio importante no se demostró esta asociación, el intervalo de confianza amplio no permitió descartarla por completo. De este modo, la decisión de asociar un IBP con clopidogrel debe realizarse de acuerdo con las necesidades individuales de cada paciente, a fin de maximizar el cociente riesgo-beneficio. A medida que aumenta el riesgo de eventos digestivos, también se incrementa el cociente beneficio-riesgo de la terapia protectora gastrointestinal.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Gastroenterología