Examinan los Mecanismos que Intervienen en la Aparición y Progresión del Hígado Graso no Alcohólico

• AUTOR : Dowman J, Tomlinson J, Newsome P
• TITULO ORIGINAL : Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
• CITA : QJM 103(2):71-83, Feb 2010
• MICRO : La comprensión de la patogenia del hígado graso no alcohólico y de la esteatohepatitis es importante para la creación de nuevas modalidades terapéuticas que modifiquen los mecanismos involucrados y que eviten la evolución hacia la fibrosis hepática.

 

Introducción

En los países de occidente, el hígado graso no alcohólico (HGNA) podría pasar a ser la causa más común de enfermedad hepática. El HGNA hace referencia a un grupo de enfermedades que van desde la esteatosis hepatocelular, la esteatohepatitis y la fibrosis hasta la cirrosis irreversible. Se estima que la prevalencia de HGNA en las poblaciones occidentales es del 20% al 30%, y en los sujetos con obesidad mórbida alcanza el 90%. La forma más grave del HGNA es la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), cuya prevalencia se estima entre el 2% y el 3%.

El HGNA se asocia con diabetes tipo 2 y la esteatosis se detecta en el 70% de los pacientes diabéticos mediante la pesquisa por ecografía. Actualmente se lo considera la manifestación hepática de síndrome metabólico (SM). En la mayoría de los casos, el HGNA aparece junto con resistencia a la insulina (RI) y SM.

El HGNA afecta a todos los grupos étnicos, aunque la prevalencia aparenta ser menor en los afroamericanos.

Es muy difícil diferenciar el HGNA de la esteatosis o la EH alcohólica mediante estudios diagnósticos y los hallazgos histológicos. Además del alcoholismo, otras causas de esteatosis incluyen trastornos metabólicos como la lipodistrofia y la abetalipoproteinemia; las causas nutricionales como la pérdida de peso, el bypass yeyuno-ileal, la nutrición parenteral total y la esteatosis de causa farmacológica. También es frecuente en la hepatitis C y en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos y RI.

La esteatosis simple, sin fibrosis significativa, es considerada una condición relativamente benigna. En cambio, la presencia de fibrosis predice la progresión de la enfermedad y la aparición de complicaciones hepáticas en los 10 años siguientes. La EHNA también incrementa el riesgo de carcinoma hepatocelular, por lo que la alta incidencia de carcinoma en la diabetes tipo 2 se relaciona con alta prevalencia de EH en estos pacientes.

Los tratamientos disponibles para la EHNA que demostraron ser eficaces son pocos. Actualmente, las estrategias terapéuticas están dirigidas a mejorar las manifestaciones del SM. Sin embargo, cuando todas estas medidas fracasan, la única opción para los sujetos con cirrosis terminal es el trasplante hepático.

Recientemente se identificaron distintos mecanismos fisiopatológicos que podrían explicar la progresión de la esteatosis hacia formas que cursan con mayor inflamación y fibrosis. Esta revisión se llevó a cabo para describir el conocimiento actual de la patogenia del HGNA ya que éste podría traducirse en la creación de nuevos tratamientos para esta enfermedad.

Patogénesis del HGNA

Acumulación de lípidos y esteatosis hepática

La explicación inicial de la patogenia del HGNA se efectuó mediante la «hipótesis de los dos golpes»; sin embargo, ésta sufrió distintas modificaciones con el transcurso del tiempo. El HGNA se caracteriza por la acumulación hepática de triglicéridos que se produce a partir de la esterificación de los ácidos grasos libres (AGL) con el glicerol. Los AGL que llegan al hígado provienen de tres fuentes: la lipólisis dentro del tejido adiposo, la dieta y la lipogénesis de novo. La utilización de estos AGL se lleva a cabo mediante la beta oxidación, la resterificación con formación de triglicéridos y la exportación por medio de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Por lo tanto, la acumulación hepática de lípidos que se observa en el HGNA podría ser consecuencia del aumento en la síntesis y el influjo de lípidos en el hígado, de la disminución de la exportación y la oxidación de lípidos o de ambos.

Las VLDL, que envían los triglicéridos fuera del hígado, se forman a partir de la incorporación de los triglicéridos a la apolipoproteína B por medio de la proteína de transferencia microsomal. Los mecanismos que podrían explicar la patogenia del HGNA, debido a que conducen a la disminución de la exportación hepática de lípidos, serían alteraciones en la síntesis de la proteína de transferencia microsomal y de la apolipoproteína B.

En sujetos con RI e HGNA, la supresión que ejerce la insulina sobre la lipólisis del tejido adiposo se altera. Esto hace que aumente el flujo de AGL hacia el hígado. A su vez, la hiperinsulinemia que se asocia con esta condición aumenta la expresión del factor de transcripción de la proteína 1C ligadora del elemento regulador de esteroles (modulador importante de la transcripción de los genes que intervienen en la lipogénesis de novo) e inhibe la beta oxidación de los AGL (esto promueve mayor acumulación de lípidos a nivel hepático).

Inflamación y EH

La presencia de esteatosis se asocia en gran medida con la inflamación hepática crónica. Este efecto es mediado, en parte, por la activación de la vía de señalización que forman el inhibidor beta del factor nuclear kappaB y el factor nuclear kappaB. En los hepatocitos, esta vía podría ser activada de manera directa por los AGL (que están aumentados en la obesidad central), lo que sugiere que éstos podrían contribuir con la inflamación observada y que la transformación de los AGL en triglicéridos tendría lugar para evitar la lipotoxicidad hepática.

En los pacientes con EHNA, los niveles séricos y hepáticos del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa son altos y se correlacionan con el compromiso histológico. Además de sus efectos proinflamatorios, este factor promueve la RI. Por el contrario, su inhibición mejora la resistencia y los parámetros histológicos de la EHNA. De manera similar, los niveles de interleuquina 6 también están elevados en modelos tanto con animales como con seres humanos con RI y HGNA, y se correlacionan con el aumento de la inflamación hepática y la fibrosis. Distintos estudios experimentales demostraron que las citoquinas hepáticas ejercen un papel clave en la progresión de la esteatosis hacia la EH. Asimismo, existen indicios para suponer que la activación del factor nuclear kappaB promueve la carcinogénesis y que la inflamación crónica que se asocia con la esteatosis podría influir en gran medida en la aparición del carcinoma hepatocelular.

Las adipoquinas, que son las citoquinas que se sintetizan en el tejido adiposo, también podrían intervenir en la patogénesis del HGNA. Las más conocidas son la leptina y la adiponectina. Entre otras funciones, la leptina promueve la inflamación y la fibrogénesis. Los niveles de esta sustancia son altos en los pacientes obesos y con HGNA, debido a que en ellos existe un estado de resistencia hacia esta adipoquina. Por lo tanto, esto sugiere que la leptina podría intervenir en la aparición del HGNA.

A diferencia de la leptina, los niveles de adiponectina son inversamente proporcionales al contenido de grasa corporal y son bajos en los pacientes con HGNA. La adiponectina es antiinflamatoria y aumenta la sensibilidad a la insulina. En modelos murinos, la administración de adiponectina recombinante disminuye tanto la hepatomegalia como los parámetros bioquímicos e histológicos del HGNA. Asimismo, antagoniza los efectos del TNF-alfa. Por otra parte, distintas investigaciones comprobaron que los niveles séricos de adiponectina podrían ayudar a diferenciar la EH de la esteatosis simple.

El estrés oxidativo y las alteraciones en la función mitocondrial también se relacionan con la aparición de EHNA, y cuanto más avanzada está la enfermedad, mayor es el grado de estrés oxidativo. En el hígado normal, la beta oxidación tiene lugar en las mitocondrias; sin embargo, en el HGNA este proceso se satura debido al aumento de los AGL, lo que deriva en la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS inducen el estrés oxidativo y activan distintas vías de inflamación y el daño mitocondrial.

Otros mecanismos que también podrían intervenir en la patogenia son el estrés del retículo endoplasmático y la endotoxemia intestinal. Distintos factores estresantes, como la hiperinsulinemia y la hiperlipidemia, son la causa del primero. El estrés del retículo endoplasmático conduce a la RI, la inflamación, la apoptosis y las alteraciones en la función mitocondrial. El crecimiento excesivo de las bacterias en el intestino promueve la producción de etanol y la liberación de lipopolisacáridos bacterianos que pueden activar la síntesis del TNF-alfa en las células de Kupffer e inducir la inflamación hepática. En comparación con los sujetos control, en los pacientes con EHNA se observa el crecimiento excesivo de las bacterias intestinales y el aumento de la permeabilidad a ese nivel. Estos hallazgos podrían explicar la aparición de EH luego de la cirugía de bypass yeyuno-ileal.

El aumento de los niveles de corticoides endógenos y exógenos es una causa reconocida de HGNA. Estas hormonas promueven la acumulación hepática de lípidos mediante la inhibición de la beta oxidación de AGL y la lipogénesis de novo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con HGNA tienen niveles normales de cortisol, lo que sugiere que existen mecanismos específicos a nivel tisular que serían responsables de las alteraciones metabólicas.

Por este motivo, recientemente el interés se centró en dos enzimas que desempeñan un papel fundamental en el metabolismo de los corticoides a nivel local. Una de ellas es la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I, que convierte la cortisona en cortisol (forma activa), aumenta los niveles locales de glucocorticoides y amplifica sus efectos. La inhibición de esta enzima en modelos con animales provoca descenso de peso y de los niveles de lípidos, y mejora la tolerancia oral a la glucosa, mientras que en modelos con seres humanos mejora la sensibilidad a la insulina. La 5 alfa reductasa y la 5 beta reductasa son enzimas que metabolizan el cortisol hacia sus formas inactivas (tetrahidrometabolitos). En pacientes con HGNA y RI se observa el incremento en la actividad de la 5 alfa reductasa, que probablemente actúe como mecanismo compensatorio que tiene como fin reducir la disponibilidad local de glucocorticoides y, de esta manera, evitar la aparición o la progresión de la enfermedad hepática. En modelos con animales, la inhibición de la 5 alfa reductasa aumenta la susceptibilidad a presentar RI e hígado graso. Por lo tanto, la regulación de estas enzimas podría ser una intervención terapéutica clave en la prevención del HGNA.

A pesar de que la esteatosis hepática es frecuente en sujetos obesos con RI, sólo una minoría progresa hacia la EHNA y la cirrosis. Esto sugiere la interacción entre factores genéticos y ambientales. Los estudios realizados en la EHNA demostraron que la presencia de polimorfismos en los genes de angiotensinógeno y de factor transformador de crecimiento beta 1 se asocia con la fibrosis hepática avanzada en pacientes obesos. Otras investigaciones comprobaron que el polimorfismo simple en el receptor tipo I de angiotensina II aumenta el riesgo de HGNA y fibrosis.

Terapias emergentes y actuales

Si bien la comprensión de la patogenia del HGNA es mayor, el número de tratamientos disponibles es escaso. Las terapias actuales están dirigidas a los trastornos metabólicos que contribuyen a la aparición de la enfermedad. Estos tratamientos incorporan cambios en el estilo de vida (ejercicio físico, pérdida de peso, disminución de la RI y control de la diabetes) e incluyen distintas drogas como la metformina y las tiazolidindionas, que mejoran la sensibilidad a la insulina, y el orlistat y la sibutramina, que promueven el descenso de peso. La cirugía bariátrica en pacientes con obesidad mórbida es otra opción terapéutica. Sin embargo, el trasplante hepático es el único tratamiento para la cirrosis terminal.

Las terapias emergentes que se encuentran en evaluación están dirigidas al tratamiento de la EHNA y abarcan los antioxidantes (vitamina C y E), el ácido ursodesoxicólico, las estatinas, la pentoxifilina y la depleción de hierro.

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) podría ser una opción terapéutica para disminuir la progresión del HGNA. En pacientes diabéticos, los análogos del GLP-1, como la exenatida, aumentan la secreción de insulina, suprimen la secreción de glucagón, enlentecen el vaciamiento gástrico, incrementan la sensación de saciedad y promueven la pérdida moderada de peso; en modelos con animales, los agonistas del GLP-1 reducen la RI, los marcadores de estrés oxidativo y la esteatosis hepática.

Los fármacos que demostraron propiedades antifibróticas en distintas investigaciones y que continúan en evaluación son las tiazolidindionas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los antagonistas de los receptores de angiotensina y los inhibidores de la tirosinquinasa (imatinib).

Conclusiones

En la mayoría de los pacientes con HGNA, el proceso patológico se inicia con la acumulación de lípidos a nivel hepático como consecuencia de la obesidad y la RI. La progresión hacia la EHNA y la fibrosis resulta de los efectos de los AGL, las citoquinas y las adipoquinas a nivel local, y también del estrés oxidativo y de las alteraciones en la función mitocondrial. A su vez, también depende de la interacción de todos estos factores con la predisposición genética. La comprensión de la patogenia es importante, ya que podría llevar a la creación de nuevos tratamientos que permitan la modificación de los mecanismos involucrados en la progresión de la enfermedad. De esta forma, se podría evitar la evolución hacia la fibrosis hepática y las complicaciones que se asocian con esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía Plástica - Gastroenterología