Existen Diferentes Formulaciones de Fentanilo Transmucoso para Tratar a los Pacientes Oncológicos

• AUTOR : Elsner F, Zeppetella G, Tagarro I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Newer Generation Fentanyl Transmucosal Products for Breakthrough Pain in Opioid-tolerant Cancer Patients
• CITA : Clinical Drug Investigation 31(9):605-618, 2011
• MICRO : La formulación oral de fentanilo de absorción transmucosa para el tratamiento de los pacientes oncológicos con dolor irruptivo presenta limitaciones. Con el fin de superarlas, se crearon formulaciones de fentanilo transmucoso de nueva generación.

Introducción y objetivos

El dolor persistente se presenta con frecuencia en pacientes con cáncer y en general es tratado con opioides. A pesar de dicho tratamiento, los pacientes pueden presentar episodios de dolor irruptivo, definido como «una exacerbación transitoria del dolor, espontánea o desencadenada por un determinado factor, a pesar del control adecuado del dolor persistente». En general, el dolor irruptivo es de comienzo rápido, intenso y de duración breve. Su origen puede ser nociceptivo, neuropático o mixto y relacionarse con el cáncer, su tratamiento u otros factores. Como consecuencia de su aparición, el paciente puede experimentar una disminución de la movilidad, trastornos del sueño y del estado anímico y disfunción laboral y cotidiana, entre otros cuadros.

La formulación oral estándar de morfina es empleada con frecuencia en caso de dolor irruptivo asociado con el cáncer. No obstante, su farmacocinética no resulta adecuada para dicho tratamiento debido a que el efecto analgésico no es rápido y la duración de acción es de hasta 6 horas. En consecuencia, se creó una formulación oral de fentanilo de absorción transmucosa (FT) denominada Actiq. La administración de FT fue significativamente superior en comparación con la morfina oral estándar para disminuir el dolor irruptivo. Entre sus ventajas se destaca que no es invasiva, tiene un buen perfil de seguridad y tolerabilidad y es aceptada por los pacientes en forma adecuada.

Las limitaciones del FT incluyen la absorción variable según la técnica de aplicación y otros factores, como la cantidad de saliva y el pH bucal y la aplicación en la lengua en lugar de la mucosa bucal. Además, la administración del producto puede ser dificultosa en pacientes con discapacidad, disfunción o fatiga graves. A esto se suma el sabor desagradable del FT. Lo antedicho generó la creación de nuevas formulaciones de FT.

Effentora/Fentora es un comprimido bucal efervescente de fentanilo que debe ubicarse entre la encía y la mejilla superior a la altura de un molar posterior. Allí se desintegrará luego de 14 a 25 minutos. La tecnología OraVescent de liberación de la sustancia genera cambios locales y transitorios del pH con el fin de optimizar la disolución y absorción.

Abstral es un comprimido sublingual mucoadhesivo de fentanilo de desintegración rápida. Gracias a la permeabilidad elevada de la mucosa sublingual, la dosis se absorbe en un lapso de 30 minutos. Instanyl es un spray nasal de fentanilo autoadministrable que se absorbe en forma rápida en la mucosa nasal. Breakyl/Onsolis es un film bucal soluble de fentanilo formulado con la tecnología BioErodible MucoAdhesive (BEMA). Al aplicarse sobre la mucosa, el film se disuelve en 15 a 30 minutos y libera una cantidad de fármaco proporcional a su superficie. PecFent es una formulación de fentanilo en solución acuosa de baja viscosidad con pectina que se administra como spray intranasal. Al ponerse en contacto con la mucosa nasal, cada gota de spray forma un gel, y la sustancia contenida en dicho gel se absorbe. La absorción es rápida, pero se asocia con una concentración plasmática máxima baja. Además de las formulaciones mencionadas, existen otras en estudio para las cuales se aguarda aprobación. En la actualidad, se cuenta con estudios clínicos de comparación entre el FT y el placebo. En cambio, no existen comparaciones directas entre las formulaciones transmucosas.

En el presente artículo, se evaluó el diseño de los estudios sobre el empleo de formulaciones nuevas de FT. El objetivo fue brindar información confiable sobre la eficacia relativa de las formulaciones.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda de estudios publicados entre enero de 1990 y septiembre de 2010. Las bases de datos consultadas fueron MEDLINE, EMBASE y Atisbase. Solo se incluyeron estudios aleatorizados y controlados en los cuales se aplicó un período abierto de titulación destinado a definir el agente eficaz, seguido por una etapa a doble ciego de comparación de la eficacia.

Estudios clínicos controlados con placebo

Se evaluaron las diferencias entre los estudios en fase II que permitieron obtener información sobre el índice riesgo-beneficio de los fármacos. En primer lugar, se evaluó la intensidad del dolor irruptivo antes de la administración del tratamiento. Dicha intensidad fue moderada a grave. No se requirió un determinado nivel de gravedad del dolor basal entre los participantes de los estudios. La magnitud de efecto considerada relevante desde el punto de vista clínico fue de 0.5.

La proporción de pacientes con dolor irruptivo, nociceptivo o neuropático también puede influir sobre los resultados del tratamiento, ya que los opioides no son igualmente eficaces en ambos casos. Mientras que en los estudios sobre el empleo de comprimidos bucales de fentanilo la proporción de pacientes con un componente neuropático fue de 45% a 59%, en el estudio sobre el film soluble de fentanilo, dicha proporción fue de 33%. Además, en un estudio sobre la respuesta al fentanilo se concluyó que los pacientes con dolor neuropático o mixto responden mejor en comparación con los pacientes con dolor nociceptivo. Dicho hallazgo no tuvo lugar en otro estudio similar.

Cuanto mayor es la frecuencia de abandono del estudio durante la fase de titulación, mayor es la probabilidad de incluir pacientes que responderán en forma adecuada. Mientras que en el estudio sobre el fentanilo intranasal el abandono tuvo lugar en el 4% de los pacientes, en los estudios sobre las formulaciones de fentanilo oral o en solución con pectina dicho abandono tuvo lugar en el 11% al 26% de los pacientes. No obstante, los participantes del primer estudio ya habían recibido el producto en estudios anteriores.

El protocolo de titulación influye sobre el resultado del tratamiento, ya que el empleo de dosis mayores favorecería la eficacia. Mientras que en los estudios sobre el fentanilo bucal o la formulación intranasal en solución con pectina la dosis eficaz fue aquella que permitió el control de dos episodios consecutivos de dolor irruptivo, en el estudio sobre el film soluble, la dosis eficaz fue aquella que permitió el control de al menos dos episodios. En cambio, en el estudio sobre el fentanilo sublingual, la dosis eficaz fue la que se asoció con el tratamiento exitoso de todos los episodios de dolor irruptivo que tuvieron lugar durante dos días consecutivos. Es decir, los criterios aplicados fueron heterogéneos, lo cual resultó en el empleo de diferentes dosis. A esto se suma la diferente biodisponibilidad de las formulaciones. Esto dificulta la comparación de la eficacia de las diferentes formulaciones.

Los parámetros principales de eficacia aplicados en los estudios sobre el empleo de comprimidos y el film de fentanilo fue la suma de la diferencia de intensidad del dolor durante los minutos 5 y 30 (SPID30). En cambio, en otros estudios se aplicó el SPID60 o la diferencia de intensidad del dolor a los 10 minutos (PID10). Además, los intervalos de evaluación fueron heterogéneos. Las diferencias mencionadas, entre otras, resultaron en la imposibilidad de comparación directa de los resultados.

La administración de dosis adicionales durante el mismo episodio de dolor fue permitida solo en uno de los estudios sobre el uso de fentanilo en spray nasal, lo cual aumentó la probabilidad de éxito terapéutico. Además, en algunos estudios se permitió el uso de analgésicos de rescate. No obstante, dicho tratamiento es heterogéneo en cuanto al tipo de sustancias y al momento de su administración. Cuanto más temprana es la administración de medicación de rescate, mayor será la probabilidad de empleo con el fin de evitar el malestar.

La cantidad de pacientes incluidos en los diferentes estudios osciló entre 66 y 129, lo cual se asoció con una variación de la cantidad de episodios de dolor irruptivo tratados. Por ejemplo, la cantidad de episodios tratados con spray intranasal de fentanilo fue un 57% mayor en comparación con la cantidad de episodios tratados con comprimidos sublinguales. Cuanto mayor es la cantidad de episodios tratados, mayor será la probabilidad de encontrar diferencias estadísticamente significativas. Por último, la respuesta al placebo en los estudios sobre el tratamiento del dolor puede alcanzar el 53%. Dicha respuesta es especialmente elevada en pacientes con dolor irruptivo, en parte debido a que dicho cuadro puede finalizar en forma espontánea. La respuesta al placebo fue mayor en comparación con la respuesta al spray nasal de fentanilo y a los comprimidos bucales. La importancia del efecto placebo puede apreciarse si se considera que la eficacia generalmente se evalúa según la diferencia entre la respuesta al tratamiento activo y al placebo. El aumento de la respuesta al placebo podría relacionarse con la expectativa de los pacientes, lo cual es especialmente notorio ante la administración de formulaciones elaboradas con tecnologías menos convencionales o asociadas con un efecto más rápido.

Comparación entre diferentes productos

Hasta el momento se cuenta con un estudio clínico controlado de comparación entre dos formulaciones transmucosas. Los resultados obtenidos indicaron la eficacia superior del spray intranasal de fentanilo en comparación con la formulación de FT. Debe considerarse que el método de evaluación de la eficacia aplicado difirió en comparación con el empleado en otros estudios. Además, la intensidad del dolor irruptivo antes del tratamiento fue relativamente baja y se permitió la administración de una dosis adicional durante el mismo episodio de dolor, entre otras limitaciones.

Conclusión

La formulación de FT para el tratamiento de los pacientes oncológicos con dolor irruptivo presenta limitaciones. Con el fin de superarlas, se crearon formulaciones de FT de nueva generación. Los estudios sobre el empleo de estas nuevas formulaciones estuvieron diseñados en forma adecuada. No obstante, la comparación de los resultados de los diferentes estudios se ve limitada por la heterogeneidad de sus características, lo cual resulta en la obtención de conclusiones cuestionables. Es necesario contar con estudios de comparación directa que permitan demostrar la eficacia clínica relativa de las nuevas formulaciones de FT.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología