Existen Diferentes Modelos para la Evaluación de la Depuración de la Morfina en Pediatría

• AUTOR : Krekels EH, Tibboel D, Danhof M, Knibbe CA
• TITULO ORIGINAL : Prediction of Morphine Clearance in the Paediatric Population: How Accurate are the Available Pharmacokinetic Models?
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(11):695-709, Nov 2012
• MICRO : Los avances en el campo del análisis farmacocinético y farmacodinámico y el aumento de la capacidad de procesamiento de la información brindan una nueva oportunidad de investigación farmacológica en la población pediátrica.

Introducción y objetivos

La creación de algoritmos de dosificación de drogas en la población pediátrica fundamentados mediante estudios se ve complicada por cuestiones prácticas, éticas y legales. No obstante, los avances en el campo del análisis farmacocinético y farmacodinámico y el aumento de la capacidad de procesamiento de la información brindan una nueva oportunidad de investigación farmacológica en esta población.

La prescripción de morfina en el campo de la pediatría es frecuente. En la actualidad, se cuenta con un nivel considerable de información acerca del clearance de la droga en la población pediátrica. Dada la necesidad de contar con datos representativos para la población de interés, es fundamental que los valores sean precisos y predictivos para todos los pacientes. La eliminación de la morfina tiene lugar mediante glucuronidación gracias a la acción de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 2B7; esto resulta en la generación de los metabolitos activos morfina-3-glucurónido (M3G) y morfina-6-glucurónido (M6G), metabolitos que son depurados por el riñón. Por lo tanto, la disminución de la función renal genera la acumulación de M3G y M6G.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar los modelos farmacocinéticos disponibles para valorar la depuración total de morfina en la población pediátrica.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda de estudios publicados durante los últimos 20 años mediante el empleo de la base de datos PubMed. Sólo se incluyeron estudios realizados en pacientes de 0 a 18 años, sobre el clearance de morfina administrada por vía intravenosa. Las publicaciones se clasificaron según el análisis efectuado mediante métodos tradicionales, modelado farmacocinético poblacional o modelado farmacocinético basado en parámetros fisiológicos.

Resultados

Estimación del clearance de morfina mediante métodos tradicionales

Los métodos tradicionales de estudio farmacocinético incluyen la evaluación de parámetros individuales mediante técnicas de análisis compartimental o no compartimental. Luego, cada parámetro es evaluado según la media y la desviación estándar correspondientes a la población estudiada. Este método puede ser útil durante las primeras etapas de la creación de una droga, cuando la cantidad de pacientes evaluables es limitada. No obstante, debido a la variabilidad intraindividual, entre otras cuestiones, se prefieren métodos alternativos de cuantificación de tendencias poblacionales.

De acuerdo con la información obtenida mediante métodos tradicionales, el clearance de morfina en neonatos de 0 a 30 días de vida varía entre 0.58 y 16 ml/min/kg. En niños de un mes a un año, estos valores son de 7.8 a 69.4 ml/min/kg, en tanto que para la población de 1 a 18 años, los valores informados son de 12 a 60 ml/min/kg. Lo antedicho permite apreciar el amplio rango de valores que se incluyen en cada grupo, lo cual parece relacionarse con cuestiones metodológicas.

Estimación del clearance de morfina mediante modelado poblacional

La disponibilidad del análisis computarizado permite el estudio de parámetros asociados con la relación entre la concentración de una droga y el tiempo transcurrido desde su administración a nivel poblacional, al mismo tiempo que se consideran los integrantes individuales de esa población. Esta estrategia permite evaluar la población pediátrica vulnerable, ya que se analiza una cantidad limitada de muestras de sangre por paciente. También permite efectuar un metanálisis de la información obtenida en diferentes estudios, distinguir la variabilidad interindividual de la intraindividual, tener en cuenta errores e imprecisiones del modelo e identificar y cuantificar tendencias poblacionales. Un aspecto importante de los modelos poblacionales consiste en la identificación de perfiles de maduración continua. En presencia de una relación farmacodinámica constante con la edad, la asociación con una determinada covariable que describe esta maduración puede utilizarse en los algoritmos de dosificación. No obstante, el empleo de información escasa puede aumentar el riesgo de obtención de conclusiones erróneas, lo cual indica la necesidad de evaluación y validación del modelo antes de su aceptación definitiva.

El empleo de una ecuación alométrica fija permite describir la influencia del cambio del tamaño corporal sobre el clearance de la droga en niños mayores de 5 años. En niños menores, las ecuaciones alométricas son complementadas por funciones basadas en la edad incluidas en un modelo de maduración con el fin de describir la influencia de los cambios vinculados con el desarrollo sobre el clearance de la droga. También se pueden incorporar covariables que reflejen la afectación de la función de los órganos involucrados en la eliminación de las drogas. Este tipo de modelo se aplica con frecuencia a pesar de sus limitaciones. Otro tipo de estrategia posible para el modelado farmacocinético en la población pediátrica es el análisis covariable integral. En este caso, las covariables potenciales vinculadas con un parámetro farmacocinético determinado son evaluadas en cuanto a su asociación con otros factores e incluidas en el modelo según su nivel de importancia estadística. De este modo pueden tenerse en cuenta factores demográficos o comorbilidades que afectan el clearance de las drogas en forma significativa.

Bouwmeester y col. aplicaron un modelo poblacional para estimar el clearance de morfina en la población pediátrica mediante una ecuación alométrica fija en la que se tuvieron en cuenta tanto la morfina como sus metabolitos. La población evaluada incluyó neonatos y niños de hasta 3 años. Como resultado de la aplicación de este modelo se halló que el clearance total de morfina es de 71.1 l/h/70 kg0.75 y que el nivel de glucuronidación de la droga correspondiente a la edad adulta se alcanza entre los 6 y 12 meses. Luego, tiene lugar un aumento de la glucuronidación como resultado de la modificación del peso corporal. Posteriormente, este modelo fue revaluado y los resultados indicaron que los parámetros estimados por éste resultan imprecisos.

Anand y col. también realizaron un modelo farmacocinético poblacional en el que se consideraron las concentraciones de morfina obtenidas en 875 neonatos prematuros y 184 neonatos nacidos en término. En este caso, el modelo tuvo características similares a las aplicadas por Bouwmeester y col. La consideración de la prematuridad indicó que el clearance de morfina en neonatos prematuros es del 61% en comparación con lo observado en neonatos nacidos en término. Los resultados del modelo de maduración permitieron apreciar que, aproximadamente al año de vida, la maduración no tiene un efecto significativo sobre el clearance de morfina y se observa un aumento de la depuración absoluta de la droga acorde con el peso corporal. Otros autores evaluaron este modelo con posterioridad y hallaron un error medio de predicción del 8% vinculado con el clearance total de morfina en neonatos prematuros, del 19% en neonatos nacidos en término, del 21% en niños de una semana a 2 meses de vida y del 17% en niños de 3 a 5 años.

Knibbe y col. elaboraron un modelo sobre la base de la información correspondiente a neonatos prematuros, neonatos nacidos en término y niños, obtenida por otros autores. En este caso, se consideraron tanto la morfina como sus metabolitos principales. La creación del modelo tuvo lugar mediante un análisis de covariables. Como resultado de la aplicación del modelo se observó que el clearance de glucurónidos de morfina está disminuido en neonatos de menos de 10 días. El análisis del modelo indicó su utilidad para predecir la concentración de morfina sobre la base del peso y la edad en niños menores de 3 años que fueron sometidos a procedimientos quirúrgicos o recibían ventilación mecánica. El error medio de predicción correspondiente al clearance total de morfina fue del 17% y 30% para los neonatos prematuros y nacidos en término, respectivamente. El clearance aumentó de manera exponencial a medida que lo hizo el peso corporal.

Estimación del clearance mediante modelado farmacocinético basado en parámetros fisiológicos

En los modelos farmacocinéticos basados en parámetros fisiológicos se incluyen ecuaciones matemáticas que permiten describir y cuantificar la interacción entre una droga con determinadas características fisicoquímicas y el sistema fisiológico subyacente. La información sobre el compuesto se combina con parámetros anatómicos e información fisiológica, lo que resulta en la construcción de modelos más generalizables e inespecíficos en cuanto a la droga a evaluar. Los estudios realizados hasta el momento permitieron apreciar la utilidad de los modelos fisiológicos para inferir información sobre la farmacocinética de una droga, aunque es necesario contar con más datos al respecto.

En el caso de la población pediátrica, es necesario incluir información respecto de determinadas vías de eliminación, como la filtración glomerular o la biotransformación mediada por reacciones de fase I o II. La afectación de los parámetros farmacocinéticos asociada con la maduración se describe mediante diferentes ecuaciones, en su mayoría no lineales. No obstante, no es posible definir en forma directa el perfil madurativo farmacocinético específico en una población determinada. Lo antedicho constituye un obstáculo para la elaboración de recomendaciones fundamentadas a partir de modelos farmacocinéticos basados en parámetros fisiológicos.

Edginton y col. evaluaron el clearance de morfina en la población pediátrica mediante un modelo farmacocinético en el que se consideró el perfil ontogénico de la UGT2B7 hepática. Esta información se combinó con los cambios madurativos de los procesos fisiológicos subyacentes y con valores correspondientes al clearance de morfina en pacientes adultos. Como resultado se halló que la concentración de morfina obtenida ante la aplicación del modelo se correspondió con un factor de 2.06 con respecto al valor observado. No obstante, en neonatos prematuros se verificó una tendencia hacia la predicción de concentraciones inferiores de morfina en comparación con las reales. En consecuencia, la aplicación del modelo resultó en la predicción de un mayor nivel de depuración de la droga en comparación con el real.

Discusión

La información disponible sobre la farmacocinética de la morfina en la población pediátrica es abundante, especialmente la obtenida durante los primeros días o meses de vida del niño. En general, los estudios farmacocinéticos tradicionales se llevaron a cabo en pacientes de hasta 3 años. Esto se debe a que la mayoría de los cambios madurativos tiene lugar durante las primeras etapas de la vida y a que los pacientes de esa edad son internados más frecuentemente en hospitales y unidades de terapia intensiva pediátrica.

De acuerdo con los resultados obtenidos, los rangos de valores correspondientes al clearance de morfina en neonatos, logrados mediante métodos tradicionales, fueron demasiado amplios, amplitud que disminuyó al considerar la población de niños mayores y de adolescentes. Los valores resultantes de la aplicación de los modelos poblacionales coincidieron con aquellos obtenidos mediante métodos tradicionales. Al comparar los 3 modelos poblacionales disponibles, las diferencias fueron más acentuadas para los neonatos prematuros y los niños de pocos meses de vida. Los resultados del modelo elaborado por Edginton y col. coincidieron con lo hallado en los demás estudios.

Los modelos farmacocinéticos poblacionales incluyeron la predicción de la concentración y el clearance de la morfina. Knibbe y col. fueron los únicos que crearon un modelo para el cual se confirmaron las predicciones de concentración efectuadas al aplicarlo. Bouwmeester y col. crearon un modelo con un bajo nivel de predicción poblacional de las concentraciones de morfina, en tanto que el nivel de predicción del modelo de Anand y col. fue difícil de evaluar. Al considerar el error medio de predicción vinculado con el clearance total de morfina, los modelos creados por Anand y col. y Knibbe y col. coincidieron, aunque el primero incluyó una cantidad superior de neonatos prematuros. Además, los resultados de la aplicación del modelo no sólo dependen de la densidad de la información sino también de su calidad. En cuanto al modelo creado por Edginton y col., el método utilizado para evaluar las predicciones tuvo limitaciones, lo cual impidió la obtención de conclusiones definitivas sobre el clearance de morfina; no obstante, la concentración de morfina obtenida mediante la aplicación de este modelo fue aceptable.

Los autores destacan la importancia de la validación adecuada de los modelos farmacocinéticos aplicados en la población pediátrica. En general, esta validación se realiza para la población en su conjunto, aunque la variabilidad interindividual vinculada con el clearance de morfina es elevada. Esto puede generar errores de predicción de la depuración de la droga, aun ante la aplicación de modelos precisos. Lo antedicho pone de manifiesto la importancia de la monitorización clínica de los pacientes pediátricos tratados con morfina.

La mayoría de las investigaciones farmacológicas realizadas en el campo de la pediatría se relacionan con la farmacocinética de las drogas. Esto se debe a que el clearance es el motivo principal de ajuste de la dosis en la población pediátrica. El empleo de modelos farmacocinéticos para crear algoritmos de dosificación en pediatría permite asumir la constancia de las características farmacodinámicas de la droga; no obstante, esto puede no ser cierto en cuanto a la morfina, ya que la expresión de los receptores opioides y los parámetros clínicos utilizados para evaluar el dolor difieren según la edad. Por lo tanto, es necesario contar con estudios sobre la farmacodinamia de la morfina en la población pediátrica; esto permitirá crear algoritmos de dosificación que incluyan información correspondiente a la farmacocinética y la farmacodinamia de la droga.

Conclusión

El estudio del clearance de la morfina en la población pediátrica y de sus cambios relacionados con la maduración se llevó a cabo mediante análisis compartimentales y no compartimentales, modelado poblacional y modelado farmacocinético basado en parámetros fisiológicos. Esto resultó en la publicación de valores heterogéneos, aunque los valores correspondientes a la predicción del clearance absoluto de morfina, obtenidos mediante diferentes estrategias de análisis, fueron coherentes, con excepción de los hallazgos obtenidos en neonatos y niños de hasta 3 meses. Para determinar el valor predictivo de los modelos se tienen en cuenta la precisión de la concentración y el clearance de la droga, resultantes de su aplicación. El único modelo para el cual se contó con predicciones precisas de concentración de morfina y sus metabolitos a nivel individual y poblacional al considerar diferentes edades fue el de Knibbe y col. En cuanto a la predicción del clearance total de morfina, los modelos de Anand y col. y Knibbe y col. arrojaron un nivel similar de precisión; no obstante, el primero no incluyó la consideración de los metabolitos activos de la morfina.

Ref : PEDIAT, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Pediatría