Existiría una Forma Familiar de Parkinsonismo, Demencia y Enfermedad de la Motoneurona

• TITULO : Existiría una Forma Familiar de Parkinsonismo, Demencia y Enfermedad de la Motoneurona
• AUTOR : Fujioka S, Boeve B, Wszolek Z y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Familial Form of Parkinsonism, Dementia, and Motor Neuron Disease: A Longitudinal Study
• CITA : Parkinsonism & Related Disorders 20(11): 1129-1134, Nov 2014
• MICRO : Las taupatías son diferentes enfermedades neurodegenerativas que incluyen, por ejemplo, la degeneración corticobasal. Esta es una taupatía infrecuente y clínicamente heterogénea caracterizada por rigidez asimétrica y progresiva, apraxia, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal conductual y afasia progresiva primaria.

Introducción y objetivos

Las taupatías son diferentes enfermedades neurodegenerativas que incluyen, por ejemplo, la degeneración corticobasal. Esta es una taupatía infrecuente y clínicamente heterogénea, caracterizada por rigidez asimétrica y progresiva, apraxia, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal conductual y afasia progresiva primaria. Hasta el momento, no se cuenta con biomarcadores para el diagnóstico preciso de la degeneración corticobasal.

La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) puede ser útil en los pacientes con degeneración corticobasal, ya que muestra el compromiso frontal, parietal, estriatal y talámico. Los indicadores de degeneración corticobasal son las inclusiones inmunopositivas gliales y neuronales conformadas por la proteína tau de 4 repeticiones en regiones neocorticales y subcorticales. De hecho, las placas astrocíticas son la lesión casi patognomónica de la enfermedad. Las formas familiares de la degeneración corticobasal son infrecuentes. La mutación causante, ubicada en el gen MAPT, se identificó hace poco en un estudio realizado en un paciente con degeneración corticobasal esporádica confirmada mediante la autopsia.

El presente estudio se llevó a cabo a fin de describir el caso de una familia con un integrante con degeneración corticobasal y otros miembros afectados por fenotipos clínicos progresivos.

Métodos

Se efectuaron investigaciones genealógicas mediante entrevistas y contactos telefónicos. Los participantes fueron evaluados con escalas como la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, la Mini Mental State Examination y la Hoehn-Yahr Stage. Además, se realizaron estudios mediante PET que incluyeron la utilización de ligandos como la 11C-dihidrotetrabenazina (DTBZ) y la 18F-FDG, y se analizó la anatomía patológica del tejido cerebral. Esta última incluyó la valoración inmunohistoquímica de la proteína tau, y la evaluación de la presencia de haces neurofibrilares y beta-amiloide. Los estudios genéticos se realizaron en ADN extraído de los leucocitos periféricos mediante la secuenciación de los exones de los genes MAPT, PGRN y LRRK2, entre otros.

Resultados

Las investigaciones genealógicas indicaron que 7 de 64 miembros de la familia estaban afectados mediante un patrón de herencia aparentemente autosómica dominante de baja penetrancia. El estudio clínico permitió observar diferentes casos con características particulares.

El caso de referencia o III-4 se correspondió con una paciente diestra cuyos síntomas habían comenzado a los 64 años. El cuadro incluyó trastornos progresivos del lenguaje y la lectoescritura, apraxia, disfunción visual, delirios y alucinaciones. El examen neurológico, realizado cuando la paciente tenía 68 años, reveló ansiedad, estado de alerta, retardo psicomotor, disminución de la capacidad discursiva y movimientos sacádicos extraoculares. También se observó hemiparkinsonismo derecho sin inestabilidad postural ni temblor, entre otros signos y síntomas. La resonancia magnética (RM) cerebral evidenció una atrofia cerebral moderada difusa y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) mostró una disminución del flujo sanguíneo cerebral difusa, especialmente en el hemisferio izquierdo. La paciente recibió el diagnóstico de degeneración cortical asimétrica focal con parkinsonismo, y fue tratada con vitamina E, donepecilo y carbidopa/levodopa. Sin respuesta satisfactoria, murió a los 70 años.

El primo materno de la paciente de referencia (III-12) era diestro y comenzó con temblor y falta de balanceo del brazo izquierdo a los 53 años. Los síntomas de parkinsonismo empeoraron y el paciente recibió tratamiento quirúrgico en 3 oportunidades. Además, fue tratado con carbidopa y levodopa, sin respuesta favorable. Luego, aparecieron trastornos mnésicos, salivación excesiva, micrografía, trastornos del equilibrio, hipofonía, hipomimia, rigidez y temblor de reposo. El paciente murió a los 79 años.

Los pacientes IV-12, IV-13 y IV-14 no manifestaron trastornos y si bien en el examen se observaron signos neurológicos leves, no reunieron los criterios para el diagnóstico de ninguna enfermedad neurodegenerativa. Otros miembros de la familia también sufrieron trastornos neurológicos progresivos. Por ejemplo, la abuela materna de la paciente de referencia presentó un trastorno neurodegenerativo lentamente progresivo, en tanto que la madre de la paciente de referencia presentó dificultades progresivas del lenguaje y la marcha a partir de los 85 años.

La evaluación mediante 11C-DTBZ PET y 18F-FDG PET indicó un nivel normal de captación de los marcadores en los pacientes IV-12, IV-13 y IV-14. En cuanto a la anatomía patológica, la evaluación macroscópica reveló una atrofia cerebral generalizada moderada en los lóbulos temporal anterior, frontal y parietal, además de una disminución leve de la pigmentación en la sustancia negra. Desde el punto de vista microscópico se observó gliosis y espongiosis subpial frontal, parietal y temporal, y pérdida neuronal en el núcleo subtalámico y la sustancia negra. El examen inmunohistoquímico para detectar la proteína tau indicó la presencia de inclusiones oligodendrogliales y cuerpos de Cajal en regiones corticales y subcorticales, incluidos los ganglios basales. Las placas astrocíticas tau positivas fueron especialmente notorias en las cortezas frontal media y parietal, y en la amígdala, mientras que los haces neurofibrilares se observaron en el núcleo subtalámico y la sustancia negra, entre otros hallazgos. La paciente de referencia no tenía mutaciones en los genes MAPT, PGRN y LRRK2. Tampoco se observó la expansión de repeticiones en C9ORF72 ni mutaciones de interés en los miembros de la familia afectados.

Discusión

En la familia estudiada se observaron diferentes fenotipos correspondientes a trastornos neurodegenerativos progresivos. Las características clínicas y anatomopatológicas del caso de referencia se correspondieron con la degeneración corticobasal. También se observaron características infrecuentes, como la patología leve a moderada de la proteína tau en la corteza motora y los ganglios basales. Los parientes afectados presentaron fenotipos clínicos asociados con el parkinsonismo, el deterioro cognitivo o ambos, a excepción de un individuo. En todos los casos se observaron cuadros insidiosos y progresivos correspondientes con la neurodegeneración, aunque no se reunieron los criterios para el diagnóstico de trastornos neurodegenerativos específicos.

La combinación de fenotipos clínicos de esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo y deterioro cognitivo coincide con la taupatía conocida como enfermedad de Guam. Si bien este cuadro no se observó en la paciente de referencia, es posible que haya características genéticas subyacentes en común, aunque se necesitarían otros estudios para corroborar tal hipótesis. Por último, la ausencia de alteraciones ante la evaluación realizada mediante PET en los 3 miembros de la familia potencialmente afectados por un síndrome corticobasal podría deberse a que dichos pacientes presentaban formas de parkinsonismo no hereditarias.

Conclusión

Parece haber una forma familiar de parkinsonismo, demencia y enfermedad de la motoneurona sin causa genética conocida. Además, la degeneración corticobasal es un cuadro infrecuente cuyos mecanismos fisiopatológicos subyacentes aún no se conocen en su totalidad. La realización de estudios familiares adicionales permitirá obtener datos concluyentes al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Neurología