Expectativas Sobre Los Mecanismos Cardioprotectores De Los Estrogenos.

• AUTOR : Moolman J
• TITULO ORIGINAL : Unravelling the Cardioprotective Mechanism of Action of Estrogens
• CITA : Cardiovascular Research 69(4):777-780, Mar 2006
• MICRO : El conocimiento acerca del mecanismo de acción de los estrógenos y su función en el sistema cardiovascular se encuentra en expansión en la actualidad y quizá, en el futuro, se aplique clínicamente.

Los estrógenos han recibido mayor atención debido a su capacidad para ejercer efectos cardioprotectores en la aterosclerosis, pero también se ha vuelto más evidente que ejercen un efecto protector directo frente a la isquemia/reperfusión del miocardio. El autor afirma que, en este número de Cardiovascular Research, Xu y colaboradores aportan información referida a la disminución en la producción del factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor]) alfa durante el modelo de isquemia/reperfusión en el mecanismo de protección cardíaca mediada por estrógenos.

Diversas teorías explican los efectos beneficiosos de los estrógenos en la aterosclerosis, como los efectos vasodilatadores de corta duración, los efectos protectores vasculares a largo plazo y los efectos antiateroscleróticos.

La información epidemiológica es abundante y muestra que las mujeres premenopáusicas presentan menor riesgo de mortalidad cardiovascular y de insuficiencia cardíaca, una mejor función cognitiva y reducción de los fenómenos neurodegenerativos asociados con la enfermedad de Alzheimer y el accidente cerebrovascular. Por otro lado, en el período de posmenopausia, el riesgo cardiovascular es similar o aun mayor que en los hombres. Por este motivo se ha postulado que el tratamiento de reemplazo hormonal sería beneficioso para prevenir enfermedades cardiovasculares en las mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, esto no se ha podido corroborar en estudios clínicos, lo cual no invalida el efecto de los estrógenos en la protección cardiovascular, pero probablemente se deba dilucidar el medio farmacológico exacto para obtener beneficios en los pacientes.

Aunque poco se conoce acerca del mecanismo de la función protectora, se ha informado que los estrógenos pueden tener efectos cardioprotectores directos, además de su capacidad para prevenir la aterosclerosis. Ya en la década de 1980 se mencionaba que existían diferencias entre los sexos respecto de la respuesta miocárdica a la isquemia y que, quizá, los estrógenos eran los responsables de esas diferencias. Recientemente se ha comunicado que las ratas hembras sedentarias tuvieron infartos más pequeños que los machos en iguales condiciones, lo que confirmó la protección endógena relacionada con el sexo.

Se ha investigado la capacidad de la administración farmacológica de estrógenos para brindar una protección miocárdica directa. El tratamiento farmacológico intenso demostró su protección contra la isquemia. Hale y colaboradores corroboraron que el 17 beta-estradiol endovenoso, en conejos machos, protegió contra 30 minutos de isquemia regional al reducir el tamaño del infarto en un 20%. Fue efectivo tanto en machos como en hembras, si bien al compararlos, redujo más el tamaño del infarto en las últimas. Se comunicaron resultados similares en perros respecto de las arritmias.

El efecto cardioprotector de los estrógenos también se ha observado como consecuencia de los hallazgos que señalan que la ovariectomía produce pérdida de la cardioprotección, la cual se vuelve a recuperar con el tratamiento de reemplazo hormonal. La implementación del tratamiento hormonal subcutáneo de liberación lenta durante 2 o 3 semanas produjo un daño estructural menor, un tamaño de infarto reducido y mayor recuperación funcional en comparación con los animales no tratados. También se ha informado que los efectos beneficiosos de los estrógenos dependen de la administración crónica y que ésta no se produce por la administración intensiva 20 minutos antes del evento isquémico.

Los estrógenos son hormonas esteroides y median sus acciones a través de la unión a los receptores estrogénicos (RE). Se han descrito 2 subtipos de RE, RE alfa y RE beta, localizados a nivel nuclear y a nivel de membrana/citoplasma. La unión de 17 beta-estradiol a los RE puede tener efectos nucleares, pero también directos, rápidos y no nucleares. Los primeros producen la incorporación de coactivadores y el desplazamiento de correpresores de los sitios de unión al ADN, que resultan en la modulación de la expresión de genes y de proteínas. Los efectos a largo plazo de los estrógenos sobre la vasculatura se conocen bien e incluyen el aumento de la expresión de los genes para prostaciclina y óxido nítrico sintetasa (ONS), endotelización vascular rápida luego de la lesión, inhibición de la proliferación de las células musculares lisas vasculares y una acción antiapoptótica.

La unión a los RE de membrana produce acciones rápidas, no genómicas y mediadas por varias vías. El RE alfa se ha involucrado fundamentalmente en acciones de membrana, pero existe información para un modo similar de acción de los RE beta. Respecto de los efectos cardiovasculares, la acción sobre la membrana produce vasodilatación mediada por la liberación de óxido nítrico (ON) y apertura de los canales de potasio activados por calcio, a través de la vía del ON y del GMPc. La activación de los RE alfa cumple un papel importante en la preservación de la función y estructura de las células endoteliales, debido a la activación del antiapoptótico p38beta MAPK y la inhibición del proapoptótico p38alfa MAPK.

El conocimiento que refiere a los efectos de membrana/no genómicos de los RE beta todavía son limitados, pero es interesante destacar que incluye un efecto inhibitorio sobre las plaquetas. Estos 2 mecanismos no son totalmente independientes y la activación de la señal de traducción mediada por membrana puede resultar tanto en acciones no nucleares como nucleares.

El mayor conocimiento referido a la acción de los estrógenos y la traducción de señales ha posibilitado la elaboración de fármacos con acciones más específicas, incluidos los moduladores selectivos de la acción de los estrógenos (SERM [selective estrogen receptor modulators]), que tienen acciones agonistas y antagonistas en diferentes tipos celulares. Por ejemplo, el tamoxifeno tiene un efecto antagonista en la glándula mamaria y desciende los niveles séricos de colesterol total y colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, pero tiene efectos proliferativos sobre el endometrio. El raloxifeno es un SERM utilizado principalmente para preservar el tejido óseo y, además, estimula la actividad de la ONS en las células endoteliales y causa relajación mediada por los RE alfa, pero no estimula el endometrio.

En un estudio realizado por Hale y colaboradores se demostró que los efectos cardioprotectores de los estrógenos sobre el miocardio los median los receptores y que no se deben a efectos directos.

El autor comenta un trabajo de Xu y colaboradores aparecido en este número de Cardiovascular Research, en el cual afirma que estos autores brindan información acerca de otro mecanismo referido a la protección mediada por estrógenos, que se debería a una reducción en la producción del TNF durante la isquemia/reperfusión. En un modelo de ratas ovariectomizadas, la isquemia/reperfusión produjo un incremento significativo en los niveles de TNF en las venas coronarias y en el tejido ventricular izquierdo en los corazones de los animales con deficiencia de estrógenos, y redujo la recuperación funcional luego de la reperfusión. El reemplazo con estrógenos produjo una disminución en los niveles y una mejoría significativa en la recuperación funcional, menor apoptosis y reducida liberación de LDH durante la isquemia/reperfusión. La prueba de una relación causal entre el tratamiento de reemplazo y la reducción en la producción de TNF la brindó el hallazgo de que el etanercept, un fijador de TNF, mejoró la recuperación funcional de los animales no tratados, pero no tuvo efectos en aquellos tratados. Además, el reemplazo crónico con estrógenos cambió la expresión de los receptores de TNF, dado que aumentó la expresión de los TNFR1 y disminuyó la de los TNFR2 en los animales tratados comparados con aquellos no tratados.

La función del TNF en el daño de isquemia/reperfusión es discutible: mientras algunas investigaciones afirman que la falta de TNF protege contra el daño de isquemia/reperfusión, otros estudios señalan que el tamaño del infarto aumentó en ratones con ausencia de uno o ambos receptores, lo que sugiere que el TNF endógeno tiene función protectora; por último, otras investigaciones encontraron un efecto neutro de este factor en el daño producido por la isquemia/reperfusión.

Según el autor, el trabajo de Xu y colaboradores ha hecho una contribución importante a la comprensión de los efectos cardioprotectores de los estrógenos, si bien hay muchas dudas que requieren más investigación.

Conclusiones

El conocimiento acerca del mecanismo de acción de los estrógenos y su función en el sistema cardiovascular se encuentra en expansión y posiblemente, en el futuro, se incluirá en las aplicaciones clínicas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología