Exponen los Beneficios de la Terapia con Interferón Beta-1a en Pacientes con Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva

• AUTOR : King J, McLeod J, Francis G, Shah S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Randomized Controlled Trial of Interferon-Beta-1a in Secondary Progressive MS: Clinical Results
• CITA : Neurology 56(11):1496-1504, Jun 2001
• MICRO : Si bien no se demostró una repercusión significativa del tratamiento con interferón beta-1A sobre la progresión a la discapacidad, esta terapia se asoció con adecuados niveles de tolerabilidad y eficacia en términos de las exacerbaciones y de la evolución de las imágenes por resonancia magnética en sujetos con esclerosis múltiple secundaria progresiva.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica del sistema nervioso central. Si bien el 70% al 80% de los pacientes presentan una variante recurrente-remitente (EMRR), los restantes enfermos se caracterizan por una forma primaria progresiva. Incluso se describe que muchos sujetos con EMRR evolucionan con una variante secundaria progresiva (EMSP), con rápida aparición de discapacidad, con recaídas superpuestas o sin ellas.

El tratamiento con interferón beta se vincula con una reducción de la frecuencia de exacerbaciones en sujetos con EMRR o EMSP. La dosis y la frecuencia de administración se vinculan con repercusiones sobre la eficacia, en especial durante el primer año. En los ensayos en los cuales se demostraron estos beneficios, se verificó una correlación entre la reducción de la tasa de exacerbaciones y los cambios significativos en las imágenes por resonancia magnética (IRM), en términos de la actividad de las lesiones y la carga total de la enfermedad (CTE). No obstante, las repercusiones sobre la discapacidad fueron menos concluyentes.

De acuerdo con información reciente, la disfunción y las lesiones axonales en sujetos con EM se asocian con mayor prevalencia que la postulada con anterioridad, por lo cual el inicio precoz del tratamiento podría demorar o limitar la progresión de esta afección. En un ensayo clínico, se verificó que la administración de interferón beta-1a (IFNB-1a) en pacientes con EMSP se asoció con la reducción significativa en el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad en la Expanded Disability Status Scale (EDSS), con efectos beneficiosos sobre la tasa de exacerbaciones y los parámetros de evolución de las IRM. El estudio se concluyó después de un análisis provisional de eficacia realizado a los 2 años. En el presente trabajo se describe un informe del tratamiento durante 3 años con 2 dosis diferentes de IFNB-1a en sujetos con EMSP.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un estudio controlado, aleatorizado y a doble ciego en el cual se incluyeron 618 enfermos con EMSP clínicamente definida. Participaron individuos de 18 a 55 años, con un puntaje inicial en la EDSS de 3.0 a 6.5, los cuales fueron divididos de modo aleatorio para recibir ya sea IFNB-1a (22 o 44 µg) o bien placebo, de aplicación subcutánea trisemanal. En caso de toxicidad, se proponía reducir la dosis de acuerdo con las normativas del protocolo. Se indicó paracetamol para la prevención o el tratamiento de los síntomas similares a la influenza y sólo se permitió el uso de esteroides para la terapia de las exacerbaciones agudas por 3 días consecutivos.

Se completaron controles clínicos en intervalos regulares. Del mismo modo se efectuaron IRM cada 6 meses y se estimó el efecto de la terapia sobre la discapacidad por medio del cálculo seriado del puntaje en la EDSS. Se definió como progresión al incremento de 1 punto en este sistema o de 0.5 punto en sujetos con niveles iniciales > 5.5 unidades. Se registraron las exacerbaciones de la enfermedad, así como la gravedad de estos episodios, por medio de la Scripps Neurologic Rating Scale (SNRS). Se determinaron en forma periódica los niveles de anticuerpos neutralizantes del interferón (N-ABS) y se emplearon escalas validadas para cuantificar la potencial aparición de depresión como efecto adverso del tratamiento. Se definió como criterio principal de valoración al tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad. Entre los criterios secundarios se mencionan la proporción de pacientes con progresión, la cantidad total de exacerbaciones y su magnitud, así como el número de internaciones debidas a la enfermedad.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

De los 618 participantes originales, un total de 506 (82%) completaron los 3 años de tratamiento, mientras que otros 65 enfermos que interrumpieron la terapia continuaron en observación. Por lo tanto, se dispuso de datos del 92.4% de los participantes. El 18% de los miembros de la cohorte original (n = 112) interrumpieron el tratamiento en forma anticipada como consecuencia de los efectos adversos, la progresión de la enfermedad y la mortalidad (n = 4), entre otras causas. Además, 47 sujetos interrumpieron el seguimiento. Las características iniciales de los integrantes de cada grupo fueron similares.

Los investigadores afirman que no se reconocieron diferencias significativas en el tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad entre los pacientes que recibieron placebo y aquellos tratados con 44 µg de IFNB-1a (p = 0.146), pese al efecto transitorio de esta dosis elevada en el primer año. De la misma forma, no se advirtieron diferencias entre el uso de dosis bajas y el placebo (p = 0.305). No obstante, en los análisis de subgrupos se advirtió una interacción no prevista y definida por el sexo. En las mujeres (62% de la cohorte de estudio) se demostró un retraso significativo en la progresión de la enfermedad para ambas dosis de IFNB-1a en comparación con el placebo; sin embargo, esta asociación no se reconoció para los varones. Por otra parte, se verificó que, entre los participantes que recibieron placebo, los varones presentaron mejor evolución que las mujeres, con diferencias significativas en términos del tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad. Estas asimetrías entre los sexos no pudieron atribuirse a los valores basales de edad, al puntaje EDSS, a la duración de la enfermedad y a la CTE. No obstante, en el procesamiento prospectivo de los datos con un modelo de Cox se identificaron a la duración de la EMSP y al puntaje de la escala SNRS como parámetros predictivos asociados con peor evolución, mientras que la tasa de cambios en la escala EDSS previa al estudio se interpretó como una variable predictiva de mejor pronóstico. La incorporación de datos retrospectivos (duración de la EMSP, proporción de exacerbaciones antes del protocolo y cambios en la EDSS) en el modelo estadístico se vinculó con un mayor efecto del tratamiento sobre el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (p = 0.046 al comparar el uso de 44 µg de IFNB-1a en relación con el placebo). De todos modos, este ajuste no modificó el nivel de interacción entre la terapia y el sexo de los participantes.

Además, se reconoció un efecto favorable y significativo de ambas dosis de tratamiento sobre la tasa de exacerbaciones, el tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera exacerbación, la cantidad de eventos moderados y graves, la necesidad del uso de corticoides y las internaciones. En estos parámetros no se identificaron interacciones significativas definidas por el sexo. Estos efectos del tratamiento fueron más acentuados en los pacientes con antecedentes de exacerbaciones previas al protocolo. Asimismo, en un criterio combinado de valoración de 5 variables relevantes (tiempo transcurrido hasta la progresión, tasa de exacerbaciones, CTE en las IRM, actividad ponderada en imágenes T2 de la RM, escala IDSS), ambas dosis se asociaron con beneficios significativos, con interacción positiva definida por el sexo.

En relación con el perfil de seguridad, se señala que el IFNB-1a fue bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes incluyeron las reacciones en el sitio de aplicación, los síntomas gripales y la linfocitopenia. Si bien las alteraciones funcionales hepáticas fueron más habituales en los sujetos con tratamiento activo, estos cambios resultaron leves a moderados y se resolvieron sin intervenciones o con la suspensión de la terapia. La tasa de necrosis en el sitio de aplicación se estimó en 1 caso cada 9 600 dosis y 1 episodio cada 3 800 inyecciones en los grupos de dosis baja y de dosis alta, respectivamente. La tasa de depresión fue del 32% y del 35%, en el mismo orden, para un 29% en el grupo placebo. No se describieron diferencias en los resultados de las escalas validadas de cuantificación de este parámetro en la fase inicial y durante el protocolo.

Los investigadores mencionan que la aparición de N-ABS no modificó los resultados del criterio principal de valoración, si bien el efecto de la terapia sobre la tasa de recaídas pareció menor en los pacientes con N-ABS positivos que recibían 44 µg de IFNB-1a. De todos modos, el número de participantes se consideró reducido como para definir conclusiones.

Discusión

En el presente análisis se reunieron datos que, según los autores, brindan información importante para definir el papel del interferón en sujetos con EMSP. Si bien no se identificaron beneficios de significación estadística en el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad, en todos los criterios secundarios de valoración se reconoció una respuesta favorable al tratamiento. Del mismo modo, en el criterio combinado de valoración se advirtieron los beneficios de esta terapia.

Se admite que el interferón no presenta en los pacientes con EMSP las mismas ventajas terapéuticas que se describen en individuos con EMRR. Sin embargo, los investigadores consideran errónea la tesis de que el fármaco no es eficaz en sujetos con EMSP. Además, se verificó una interacción inesperada entre los efectos de la terapia y el sexo de los participantes. Mientras que se confirmaron beneficios significativos sobre la progresión de discapacidad para ambas dosis sólo en las mujeres, las ventajas del uso de IFNB-1a fueron relevantes para ambos sexos en términos de los criterios secundarios de valoración. Entre las hipótesis que podrían explicar esta diferencia, se mencionan las conclusiones de un estudio previo europeo con IFNB-1b, en el cual el pronóstico fue peor en los varones con EMSP. Por otra parte, se especula que el sexo podría representar un parámetro equivalente de otras variables no analizadas.

En un análisis post hoc sugerido por el comité de regulación, se advirtió que los pacientes con al menos una recaída durante los 2 años previos al estudio se caracterizaban por una evolución menos avanzada de la enfermedad. Se postula que la terapia con interferón se asocia con beneficios clínicos en la EMSP con predominio sobre las recaídas, pero con sólo un efecto leve sobre la discapacidad en los enfermos con recaídas previas. Por lo tanto, se presume que el tratamiento precoz podría ser más eficaz que la terapia tardía.

Los resultados logrados coinciden parcialmente con un estudio estadounidense de IFNB-1b, pero difieren de los de un ensayo europeo en el cual se verificaron ventajas significativas en términos del tiempo transcurrido hasta la progresión. Sin embargo, el estudio europeo se caracterizaba por un menor período de seguimiento y una mayor tasa de interrupción de la terapia, mientras que la tasa de recaídas previas al protocolo era diferente en el ensayo estadounidense. Estas distinciones, así como los distintos parámetros de los pacientes, podrían explicar las diferencias entre los 3 estudios.

Así, si bien se admite que no se demostró una repercusión significativa del tratamiento sobre la progresión a la discapacidad, el IFNB-1a se asoció con adecuados niveles de tolerabilidad y eficacia en términos de las exacerbaciones y de la evolución de las IRM en sujetos con EMSP. Los máximos beneficios de la terapia se describieron en las mujeres, por lo cual este fármaco podría considerarse como una alternativa terapéutica para estas pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Neurología