Factor V Leiden y Mutación G20210A de Protrombina en Fertilización In Vitro

• TITULO : Factor V Leiden y Mutación G20210A de Protrombina en Fertilización In Vitro
• AUTOR : Ricci G, Bogatti P, Morgutti M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Factor V Leiden and Prothrombin Gene G20210A Mutation and In Vitro Fertilization: Prospective Cohort Study
• CITA : Human Reproduction 26(11): 3068-3077, Nov 2011
• MICRO : El factor V Leiden y la mutación G20120A de la protrombina no se relacionan con la infertilidad de causa desconocida en mujeres asintomáticas sin otros factores de riesgo, ni afectan los resultados de la fertilización in vitro ni representan factores de riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica o complicaciones trombóticas de este procedimiento.

Introducción

En los últimos años se observó que las trombofilias hereditarias se asocian con resultados obstétricos adversos, incluyendo los abortos espontáneos a repetición. El tamizaje y el tratamiento de mujeres con trombofilias suele ser utilizado para mejorar los resultados obstétricos, pero aún quedan dudas sobre la eficacia de estas intervenciones. En varios estudios de casos y controles se halló que el factor V Leiden (FVL) y la mutación G20210A del gen de la protrombina (MGP) se asociaban con mayor riesgo de complicaciones obstétricas, pero en estudios de cohortes más recientes no se identificaron estas relaciones. El riesgo absoluto de pérdida tardía del embarazo asociado con la presencia del FVL parece ser sólo levemente mayor en comparación con la población general, y la MGP no se asoció con mayor riesgo de complicaciones en el embarazo.

También se ha propuesto que las trombofilias tendrían un papel en la infertilidad de causa desconocida, los fracasos repetidos de procedimientos de fertilización in vitro (FIV), el síndrome de hiperestimulación ovárica y las complicaciones trombóticas de éste, por lo que se sugirió que en mujeres que se someterán a FIV se debería evaluar la presencia de estas enfermedades. En estudios de casos y controles sobre este tema los resultados han sido contradictorios, y no hay por el momento información sobre el pronóstico del embarazo, por lo que se llevó a cabo el presente estudio para comparar la prevalencia de FVL y MGP en mujeres que requieren FIV y las que conciben espontáneamente y analizar los resultados de FIV y el riesgo de complicaciones en afectadas por estas enfermedades o sanas.

Métodos

Se realizó un estudio prospectivo de cohortes en el que se incluyeron mujeres que se someterían a su primer FIV en un instituto de fertilización asistida. Se incluyó un grupo de mujeres nulíparas con embarazos espontáneos que fueron derivadas a la misma institución para la realización de ecografías de semana 12 como grupo de control. Sólo se incluyeron mujeres caucásicas y se excluyeron aquellas con trombofilias hereditarias o adquiridas conocidas, las que hubieran presentado eventos previos de tromboembolismo, las tratadas con antitrombóticos, las que presentaran el antecedente familiar de parientes de primer grado con trombofilias hereditarias y las mujeres en quienes las ecografías indicaran la ausencia de embarazos viables.

Las pacientes sometidas a FIV fueron tratadas según protocolos clínicos y de laboratorio estandarizados, y se clasificaron los embriones en grados 1 a 5 (de la mejor calidad, con blastómeras simétricas del mismo tamaño y < 10% de fragmentación citoplasmática, hasta la presencia de pocas blastómeras y > 50% de fragmentación). Se determinaron los niveles de gonadotrofina coriónica humana 14 días luego de la transferencia, y de haber resultados positivos se confirmó el embarazo y el número de embriones implantados mediante ecografía dos semanas después. Se tomaron muestras de sangre luego de la ecografía de semana 12, y se realizaron estudios genéticos que fueron informados a los pacientes al finalizar el estudio. Se tomaron datos sobre los resultados del embarazo, incluyendo complicaciones y su finalización, por pérdida o parto. Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de Mann-Whitney, la de Fisher, la de Chi al cuadrado, la corrección de Bonferroni, análisis de regresión logística múltiple, el método de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank, y se consideraron significativos valores de p < 0.05.

Resultados

Se incluyeron 510 pacientes sometidas a FIV y 490 mujeres con embarazos espontáneos de control (grupo 1 y 2, respectivamente), y se excluyeron cuatro por diversos motivos. La mediana de la edad de las mujeres de estos grupos fue de 36.2 y 30.5 años, en ese orden (p < 0.0001). No se observaron diferencias significativas en la prevalencia de mutaciones de trombofilia entre los grupos antes o después del ajuste por edad (6.9% en ambos grupos, p = 1). Ocho mujeres en el grupo 1 y diecisiete en el otro eran portadoras heterocigotas del FVL (2.9 contra 3.5%, p = 0.72), y en 17 y 16 casos, en ese orden, se observó heterocigosis de MGP (3.3% en ambos grupos, p = 1). La prevalencia de mutaciones de trombofilia no fue diferente según las causas de infertilidad o en comparación con las mujeres con embarazos espontáneos (p = 0.62). El 5.7% de las mujeres del grupo 1 abandonaron el estudio antes de comenzar el primer ciclo de FIV por distintas razones, y finalmente en 481 de ellas se indujo la ovulación (en una mujer se inició tratamiento con heparina de bajo peso molecular, por lo que fue excluida del análisis). Dentro del grupo sometido a FIV no se hallaron diferencias significativas en las características basales entre quienes presentaban mutaciones de trombofilia y las que no las presentaban. En total, estas 480 mujeres fueron expuestas a 1105 ciclos de FIV, y en ninguna de las mujeres con mutaciones se realizaron intentos adicionales de FIV luego de que los primeros ciclos hubieran sido exitosos, mientras que en 6 de las que no presentaban mutaciones se realizaron en total 11 ciclos adicionales (y hubo nacimientos vivos posteriores), si bien estos fueron excluidos del análisis estadístico. En 11 mujeres sin mutaciones hubo mala respuesta ovárica y no se pudieron obtener ovocitos, y en 25 no se llevaron a cabo transferencias de embriones. En todas las mujeres con mutaciones de trombofilia fue posible realizar transferencias embrionarias, pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos con estas mutaciones o sin ellas en cuanto a la tasa de cancelación del ciclo y de fracaso de la fertilización. No se encontraron diferencias significativas entre las portadoras o no de mutaciones en cuanto a la dosis total de gonadotrofinas, la duración de la estimulación ovárica, los niveles de estradiol presentes el día de la administración de gonadotrofina, la media del número de ovocitos obtenidos por punción, el número total y grado 1 y 2 de embriones transferidos, la media del grado de embriones transferidos y la media del porcentaje de embriones de calidad alta transferidos. Las tasas de implantación, de aborto espontáneo, de embarazo múltiple, de embarazo clínico y de nacimiento vivo tampoco fueron diferentes (antes o después del ajuste por edad, diagnóstico de infertilidad o número de ciclos de FIV), ni hubo diferencias en la prevalencia de mutaciones entre mujeres con partos vivos exitosos o sin éstos, abortos espontáneos o en quienes nunca pudieron embarazarse, tanto en el grupo sometido a FIV como el de embarazos espontáneos. Tampoco se detectaron diferencias en la prevalencia de FVL o MGP en mujeres que concibieron o no durante el primer ciclo de FIV y los controles fértiles (3.3, 3.1 y 3.7%, en ese orden, presentaban FVL, p = 0.94, y 6.7, 2.5 y 3.5% eran portadoras de MGP, p = 0.11). La prevalencia general de mutaciones de trombofilia en estos grupos fue de 10%, 5.6% y 6.9%, respectivamente (p = 0.25). No se hallaron diferencias significativas en la prevalencia de FVL o MGP en mujeres con nacimientos vivos luego del primer intento de FIV y aquellas con > 3 fracasos de FIV (se detectó FVL en 4.2 y 5.4% en esos grupos, contra 3.7% en el grupo de controles fértiles, p = 0.56, y MGP en 5.3, 3.6 y 3.5% de las mujeres de estos tres grupos, respectivamente, p = 0.66), con una tasa general de trombofilia en ellas de 9.5 y 9%, contra 6.9% en el grupo de controles sanas (p = 0.52).

En el grupo de mujeres expuestas a FIV, 30 y 450 de las que presentaban o no mutaciones completaron al menos un ciclo de tratamiento, 18 y 257, al menos dos, 13 y 132, al menos tres, 11 y 64, al menos cuatro, 5 y 31, al menos cinco y 4 y 15, al menos seis. La tasa acumulativa conservadora de partos vivos tras 3 y 6 ciclos de FIV fue de 43.3 (intervalo de confianza [IC] 95%: 27.9 a 62.7%) y 50% (IC 95%: 33.9 a 68.7%), respectivamente, en las mujeres con mutaciones de trombofilia, en comparación con 33.8 (IC 95%: 29.6 a 38.4%) y 36.2% (IC 95%: 32 a 40.9%), en ese orden, en aquellas sin mutaciones; no se observaron diferencias significativas en este análisis (p = 0.12) ni cuando se consideraron estimaciones optimistas (p = 0.70). En el grupo sin mutaciones se detectaron dos casos de síndrome de hiperestimulación ovárica grave (0.4% por mujer, 0.2% por ciclo), y en el grupo de mujeres con mutaciones no se identificaron casos de esta complicación (p = 1.0). En ninguno de los grupos se detectaron complicaciones trombóticas.

Discusión y conclusiones

La prevalencia de FVL y MGP en heterocigosis en la muestra de pacientes incluidas fue similar a la informada en otras poblaciones, por lo que los autores consideran que los resultados se pueden generalizar a otros países desarrollados. En esta investigación no se observaron diferencias significativas en la prevalencia de estas mutaciones entre mujeres que requirieron FIV (por distintas causas) y aquellas con embarazos espontáneos, a diferencia de informes previos en los que la infertilidad de causa conocida se asociaba con mayores tasas de trombofilia en comparación con los controles fértiles. Los autores sugieren que no habría justificación para el tamizaje de trombofilias en mujeres que se someterán a FIV. En este estudio la presencia de mutaciones no se asoció con diferencias en el número de ovocitos obtenidos, la tasa de fertilización o la calidad embrionaria en comparación con las mujeres sin trombofilia, por lo que se estima que las mutaciones no afectan negativamente la implantación embrionaria o las posibilidades de éxito. Tampoco hubo diferencias en la tasa acumulativa de nacimientos vivos cuando se consideraron modelos conservadores u optimistas, y estas trombofilias no se relacionaron con mayor riesgo de complicaciones obstétricas como síndrome de hiperestimulación ovárica o trombosis.

Los autores concluyen que el FVL y la MGP no se relacionan con la infertilidad de causa desconocida en mujeres asintomáticas sin otros factores de riesgo, ni afectan los resultados de FIV ni representan factores de riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica o complicaciones trombóticas de la FIV. No hay pruebas de que la terapia antitrombótica sea necesaria en mujeres portadoras de estas mutaciones sin factores de riesgo para tromboembolismo que se someterán a FIV.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología