Factores Predictivos de Eventos Cardiovasculares en los Enfermos con Diabetes Tipo 2 Asignados al Control Estricto de la Glucemia

• AUTOR : Duckworth W, Abraira C, Zieve F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Duration of Diabetes Affects the Response to Intensive Glucose Control in Type 2 Subjects: The VA Diabetes Trial
• CITA : Journal of Diabetes and its Complications 25(6):355-361, Nov 2011
• MICRO : En los pacientes de edad avanzada con diabetes de difícil control, la duración de la enfermedad modifica la respuesta al control estricto de la glucemia. De hecho, el control intensivo reduciría el riesgo de eventos cardiovasculares en los enfermos con diabetes de hasta 15 años de evolución, en tanto que en los pacientes con enfermedad más prolongada induciría el fenómeno opuesto.

Introducción

El riesgo de enfermedad cardiovascular es dos a cuatro veces mayor entre los pacientes con diabetes tipo 2 y, de hecho, alrededor de las dos terceras partes de los enfermos diabéticos fallecen como consecuencia de eventos cardiovasculares. La terapia para la hipertensión arterial y la corrección de los trastornos de los lípidos (dos anormalidades comunes en los enfermos con diabetes) disminuyen, pero no eliminan, el riesgo de complicaciones cardiovasculares. Aunque por lo general se considera que el control adecuado de la glucemia también contribuye en el descenso del riesgo, todavía no se dispone de conclusiones definitivas al respecto.
El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) evaluó los efectos del control estricto de la glucemia en enfermos con diabetes de reciente diagnóstico y demostró una reducción importante del riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM); los trabajos realizados en otras poblaciones, en cambio, mostraron resultados variables.
El Veterans’s Affairs Diabetes Trial (VADT) fue una investigación de 7.5 años, en la que participaron 1 791 veteranos estadounidenses con control inadecuado de la glucemia y respuesta parcial a la terapia inicial (niveles altos de hemoglobina glucosilada [HbA1c] a pesar del tratamiento con dosis máximas de al menos un agente hipoglucemiante o insulina). Los participantes, con niveles basales de HbA1c de 9.4 ± 2.0% y con enfermedad de 11.4 años, fueron asignados al control estricto de la glucemia o al control estándar. El control estricto de la glucemia no se asoció con reducción significativa de los eventos cardiovasculares mayores; el hazard ratio (HR) de eventos primarios fue de 0.88 (p = 0.14). En el presente análisis post hoc, los autores evaluaron los factores potencialmente involucrados en los resultados del estudio original.

Pacientes y métodos

El criterio principal de valoración del VADT fue la aparición de alguno de los componentes del parámetro integrado de evaluación (IAM, mortalidad cardiovascular, amputación por isquemia, procedimientos de revascularización periférica, aparición o agravamiento de la insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria inoperable).
La diabetes tenía 11.4 años de evolución, en promedio, y más del 40% de los pacientes tenía antecedentes de eventos cardiovasculares. Todos los participantes del VADT tenían control inadecuado de la glucemia, con niveles altos de HbA1c en el contexto del tratamiento (concentración promedio de 9.4%). La edad promedio de los enfermos fue de 60.4 años y el 97% fue de sexo masculino. Los pacientes fueron tratados y seguidos durante 5 a 7.5 años (mediana de 5.6 años). Los niveles de la HbA1c se estabilizaron a los seis meses y así se mantuvieron en el transcurso del estudio. La concentración promedio de la HbA1c en el grupo asignado al control estricto y estándar de la glucemia fue de 6.9% y 8.4%, respectivamente.
Las comparaciones en los análisis de supervivencia se llevaron a cabo con pruebas del orden logarítmico. Mediante modelos de variables múltiples se identificaron los factores asociados con la evolución; en análisis exploratorios se analizaron las interacciones complejas entre el tratamiento y la duración de la enfermedad, en intervalos de tres años. Todos los análisis se realizaron en la población con intención de tratar. Los gráficos revelaron que las asociaciones entre la duración de la diabetes y el tiempo hasta el primer evento cardiovascular no fueron lineales, sino que tuvieron un patrón curvilíneo, de modo tal que los análisis se adaptaron a esta situación.

Resultados

Los sujetos caucásicos no hispanos tuvieron un mayor riesgo de presentar un evento cardiovascular durante el estudio (p < 0.0001). La edad avanzada, la utilización basal de insulina y los antecedentes de eventos cardiovasculares también se asociaron con mayor riesgo de este tipo de eventos. El último factor fue el que confirió el riesgo más alto (HR de 3.565; p < 0.0001). La duración de la diabetes predijo la evolución (HR de 1.034; p < 0.001). La presión arterial sistólica, los niveles de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de creatinina fueron otros factores basales, predictivos de la evolución.
La hipoglucemia reciente grave fue el principal factor de riesgo en el transcurso del estudio (HR de 2.232; p = 0.0086). En cambio, la concentración de HDL más alta redujo el riesgo (HR de 0.442; p < 0.0001). La presión arterial diastólica y la creatinina fueron otros factores de riesgo.
Los análisis de variables múltiples que incluyeron la interacción entre el tratamiento y la duración de la enfermedad revelaron que el antecedente de eventos cardiovasculares y la hipoglucemia reciente grave fueron los parámetros predictivos de mayor importancia para eventos cardiovasculares (HR de 2.815 y 1.880, respectivamente). Los niveles altos de HDL fueron protectores (HR de 0.473), en tanto que la duración de la diabetes ejerció una influencia compleja. La evolución más prolongada aumentó significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (HR de 1.068; p = 0.0326).
En un paso posterior se analizaron los efectos del tratamiento en períodos arbitrarios, según la duración de la enfermedad. De esta forma, se comprobó que hasta los 15 años de evolución de la diabetes, el control estricto de la glucemia se asoció con una disminución significativa en la incidencia acumulada de eventos cardiovasculares a los 6 años, en comparación con la enfermedad de más de 15 años de evolución (p = 0.006). Después de los 15 años, el tratamiento destinado a lograr el control estricto de la glucemia aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares; a los 20 años o más de enfermedad, el tratamiento intensivo se vinculó con una evolución sustancialmente más desfavorable en comparación con la terapia estándar (p = 0.001). Sin embargo, las relaciones entre la duración de la enfermedad y el tratamiento fueron sumamente complejas y adoptaron un patrón en forma de «U». De hecho, los pacientes con enfermedad de corta duración (tres años o menos) presentaron un aumento no significativo del riesgo (HR > 1); entre los 7 y 15 años de enfermedad, los HR favorecieron sustancialmente al tratamiento intensivo, pero luego de los 21 años, los HR se acercaron a 2.0 (HR de 1.977). Los HR para la diabetes de 0 a 15 años y de 16 a 21 años fueron de 0.737 (p = 0.006) y de 1.236 (p = 0.18), respectivamente.
La reducción muy rápida de los niveles de la HbA1c podría explicar, en parte, la aparición de eventos cardiovasculares; en el estudio, la concentración de la HbA1c disminuyó de 9.4% al inicio a 8.4% en los enfermos asignados a la terapia estándar y a 6.9% en los sujetos que recibieron tratamiento intensivo en los primeros seis meses. Los pacientes del último grupo tuvieron índices más altos de eventos a los seis meses y al año, en comparación con los enfermos asignados al tratamiento estándar. Después de los primeros seis años de estudio, el riesgo de eventos primarios fue prácticamente el mismo en los dos grupos de pacientes. Los niveles basales del péptido C declinaron en forma progresiva hasta los 15 años y, luego, se mantuvieron estables.

Discusión

Si bien algunos estudios a largo plazo no demostraron reducciones importantes de la incidencia de eventos cardiovasculares en el contexto del control estricto de la glucemia, el UKPDS, el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el Action in Diabetes and Vascular Disease Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) y el VADT mostraron mejorías no significativas. El metanálisis de estos cuatro estudios con 27 000 pacientes reveló una disminución del riesgo cardiovascular, de 9%. Sin embargo, los resultados también sugirieron que el control estricto de la glucemia sólo se vincularía con efectos moderados. A diferencia del UKPDS, en el cual se reclutaron enfermos con diabetes de reciente diagnóstico, en el VADT se incluyeron pacientes con diabetes de larga data. El control basal de la glucemia también difirió entre los cuatro ensayos.
En el presente estudio, los parámetros evaluados en forma transversal que predijeron la aparición de eventos cardiovasculares fueron los antecedentes de dichos eventos, la terapia basal con insulina, la edad, los niveles iniciales de HbA1c y la duración de la enfermedad, al momento del reclutamiento. Asimismo, los factores predictivos de eventos cardiovasculares registrados durante el estudio fueron la presión arterial diastólica, los niveles de HDL, triglicéridos y creatinina y la hipoglucemia grave. Estos hallazgos confirman la importancia de la corrección de los diversos factores de riesgo cardiovascular, a menudo presentes en los enfermos diabéticos.
Los resultados pusieron de manifiesto una interacción compleja entre el tratamiento y sus efectos, en relación con la duración de la enfermedad. En otras palabras, el control estricto de la glucemia parece asociarse con efectos favorables en los enfermos con diabetes de hasta 15 años de evolución, pero con una influencia adversa, en los pacientes con diabetes de diagnóstico reciente y de más larga data. De hecho, el control estricto de la glucemia redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en 26% cuando se inició en los primeros 15 años posteriores al diagnóstico, pero lo aumentó en un 23% cuando se implementó más tardíamente. Los efectos variables se reflejan en la reducción no significativa del 12% en el estudio original. Igualmente, los autores señalan que, en el ACCORD, se constató una interacción compleja entre la mortalidad, la duración de la diabetes y el control de la glucemia. Es posible que los enfermos con diabetes más avanzada respondan de forma diferente al control estricto de la glucemia.
En el presente estudio se incluyeron sujetos de edad avanzada, esencialmente de sexo masculino y con diabetes mal controlada. Por lo tanto, los resultados podrían no ser aplicables a los pacientes diabéticos con otras características. Además, los autores concluyen que los resultados sólo son útiles como generadores de hipótesis que deben ser evaluadas en investigaciones futuras. Mientras tanto, parece razonable no recomendar el descenso rápido de la HbA1c, al menos en los enfermos con control metabólico inadecuado y con diabetes de larga data.

Ref : EMDO, CLMED, CARDIO

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología