Factores que Afectan la Farmacocinética de la Lacosamida

• TITULO : Factores que Afectan la Farmacocinética de la Lacosamida
• AUTOR : Schaefer C, Cawello W, Waitzinger J, Elshoff J
• TITULO ORIGINAL : Effect of Age and Sex on Lacosamide Pharmacokinetics in Healthy Adult Subjects and Adults With Focal Epilepsy
• CITA : Clinical Drug Investigation 35(4): 255-265, Abr 2015
• MICRO : En adultos sanos y en pacientes con epilepsia focal, la edad y el sexo no ejercen efectos relevantes sobre los índices de absorción y eliminación de la lacosamida. Las variaciones, mínimas, son esencialmente atribuibles al peso corporal y al volumen de distribución.

Introducción

El índice de masa corporal (IMC), la composición corporal, el volumen plasmático, las proteínas plasmáticas y tisulares y el flujo sanguíneo orgánico son algunos de los factores que influyen en el metabolismo y la distribución de las drogas. En el proceso de investigación de los fármacos, los datos farmacocinéticos se obtienen en sujetos saludables, por lo general hombres jóvenes; sin embargo, estos resultados pueden no ser aplicables a la totalidad de la población y, especialmente, a las personas de edad avanzada, en quienes el metabolismo, la distribución y la excreción de las drogas se modifican considerablemente. El volumen plasmático y el volumen corporal total de agua y de fluido extracelular por lo general disminuyen con la edad. Estos cambios influyen en el volumen de distribución de los fármacos (Vd). La depuración metabólica también puede comprometerse, en parte como consecuencia de la disminución del contenido del sistema enzimático hepático citocromo P450, en alrededor de un 33%, en los individos de 70 años o mayores.

Las hormonas sexuales influyen en la unión de los fármacos a las proteínas del plasma; el índice de filtrado glomerular (IFG) es directamente proporcional al peso corporal y, por lo tanto, existen diferencias en la depuración renal (CLR) de las drogas en relación con el sexo; estas diferencias se consideran en la fórmula de Cockcroft-Gault, utilizada para calcular la depuración de la creatinina.

La epilepsia es una enfermedad muy frecuente en los sujetos de edad avanzada, de modo que todos los aspectos señalados asumen una importancia decisiva en el contexto del tratamiento farmacológico en este grupo de edad. La depuración renal de las drogas antiepilépticas (DAE) puede reducirse en un 20% a un 40%; asimismo, la utilización de otros fármacos aumenta considerablemente el riesgo de interacciones farmacológicas, de allí la importancia de que los parámetros farmacocinéticos de las DAE sean analizados en pacientes de ambos sexos y de todas las edades.

La lacosamida es una nueva DAE, aprobada para el tratamiento adyuvante de las convulsiones de inicio parcial y, en los Estados Unidos, como monoterapia en los adultos con epilepsia focal (en dosis de hasta 400 mg por día). Las variables farmacocinéticas de la lacosamida son proporcionales a la dosis, luego de la administración de una única dosis por vía oral (100 a 800 mg) o intravenosa (200 mg). La lacosamida no sufre metabolismo hepático de primer paso, se une en menos del 15% a las proteínas plasmáticas y tiene una vida media terminal de unas 13 horas, de modo que puede administrarse dos veces por día. El estado de equilibrio se logra después de la terapia durante tres días. La droga se elimina por vía renal: el 40% sin cambios, el 30% en forma del metabolito inactivo O-desmetil, el 20% como una fracción polar y el resto en forma de otros metabolitos. El Vd de la lacosamida es de 0.6 l/kg. El riesgo de interacciones farmacológicas es escaso, ya que el fármaco no se asocia con inhibición o inducción de las isoenzimas del sistema citocromo P450.

En los pacientes con epilepsia de inicio parcial se han descrito disminuciones de la concentración plasmática de la lacosamida cuando se la administra en simultáneo con carbamazepina, fenobarbital o fenitoína. En cambio, la lacosamida no interactúa con el ácido valproico, los anticonceptivos orales, la digoxina, la warfarina, el omeprazol, el midazolam o la metformina, entre otros agentes. En los sujetos de edad avanzada, la dosis de lacosamida no necesita ser modificada; incluso así, la información en este sentido es escasa. El objetivo del presente análisis post hoc fue investigar los efectos de la edad y el sexo sobre las variables farmacocinéticas de la lacosamida en personas sanas y en adultos con epilepsia focal.

Métodos

Para el presente estudio se evaluaron los datos de dos estudios en fase I (SP599 y SP620), realizados con sujetos saludables, y de dos trabajos en fase III efectuados con adultos con epilepsia focal tratados con lacosamida y una a tres DAE.

El SP599 fue un estudio abierto en el cual se analizaron 31 mujeres premenopáusicas, sanas y caucásicas de 18 a 40 años, con un IMC de 20 a 30 kg/m2 (grupo de mujeres jóvenes), tratadas con 200 mg de lacosamida dos veces por día más anticonceptivos orales con 0.03 mg de etinil estradiol y 0.15 mg de levonorgestrel.

El SP620 fue una investigación a doble ciego, controlada con placebo, en la cual sujetos sanos de diferentes edades y de ambos sexos recibieron una única dosis y dosis múltiples de lacosamida. Los participantes tenían IMC de 19 a 30 kg/m2; se clasificaron en hombres y mujeres de 65 años o más (sujetos de edad avanzada) y de 18 a 45 años (hombres jóvenes). En total, 35 participantes fueron incluidos en el análisis post hoc. La totalidad de los 66 individuos sanos de ambos estudios fue representativa de tres grupos: 31 mujeres jóvenes, 12 hombres jóvenes, 12 mujeres de edad avanzada y 11 hombres de edad avanzada. Mediante cromatografía líquida y espectrometría de masa se determinaron los niveles de lacosamida y del metabolito O-desmetil en plasma y orina. Se calculó el área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo en estado de equilibrio, hasta la última determinación cuantificable (ABC0-últ), la concentración máxima en estado estacionario (Cmáx), la cantidad excretada en el intervalo entre las dosis en estado de equilibrio y la depuración corporal total (CL/F). Según los trabajos, los valores del ABC0-últ y la Cmáx se normalizaron según el peso, la talla, la masa libre de grasa (MLG), la masa magra corporal (MMC) y el Vd, según el caso.

Debido a que en los estudios en fase I se utilizaron diferentes dosis, los parámetros farmacocinéticos se ajustaron al esquema que consiste en la administración de 100 mg dos veces por día. Se aplicaron análisis no compartimentales. Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos de varianza (ANOVA); los intervalos de confianza del 90% (IC 90%) se calcularon con el método de los promedios de los cuadrados mínimos y de la media de la raíz cuadrada del error (root mean square of error [RMSE]). La biodisponibilidad equivalente relativa se definió cuando los IC 90% de las estimaciones puntuales de la Cmáx y del ABC0-últ estuvieron entre el 80% y el 125%.

En los dos estudios en fase III, a doble ciego y aleatorizados se incluyeron pacientes de 16 a 71 años tratados con lacosamida, en dosis de mantenimiento de 200, 400 o 600 mg por día, en combinación con una a tres DAE. Se analizaron los datos de 565 sujetos (287 hombres y 278 mujeres), con IMC de 14.2 a 66.5 kg/m2. Los datos de las concentraciones se analizaron con modelos de efectos mixtos no lineales. Se realizaron simulaciones de Monte Carlo con 1 000 muestras. Los efectos adversos se clasificaron según la World Health Organization Adverse Reaction Terminology (WHO-ART).

Resultados

Influencia de la edad y el sexo sobre los parámetros farmacocinéticos de la lacosamida en personas sanas

Los sujetos jóvenes sanos, por lo general, tuvieron una Cmáx más baja, valores reducidos de ABC0-últ y valores más altos de CL/F, en comparación con sus pares de mayor edad. La exposición fue 24% más baja en los hombres jóvenes, respecto de los hombres de edad avanzada; sin embargo, cuando los datos se ajustaron según el peso corporal, la diferencia se redujo a 21%. La MLG y la MMC no afectaron estas variables; en cambio, el ajuste según el Vd disminuyó la diferencia en la exposición entre ambos grupos a un 10%. Se registró una reducción de la exposición del 10% entre las mujeres jóvenes y de más edad, en los modelos sin ajuste. Al considerar el peso se registró un descenso del 12%, en tanto que con el ajuste según la MLG y la MMC, las diferencias fueron del 6% y del 8%, respectivamente. El ajuste según el Vd ejerció efectos mínimos (4%) en los parámetros de exposición, cuando se compararon mujeres jóvenes y de edad avanzada.

Al comparar mujeres añosas con hombres jóvenes, la exposición difirió en alrededor de 33%; con el ajuste por peso, las diferencias fueron de 19% aproximadamente, en tanto que al considerar el Vd, éstas fueron sólo de 6%.

Antes de la normalización, las mujeres de los dos grupos de edad tuvieron, por lo general, valores promedio numéricamente más altos de Cmáx y de ABC0-últ, respecto de los valores en sus pares masculinos. El coeficiente de variación para los parámetros de exposición fue del 23% o más bajo.

Luego de la administración de múltiples dosis, las concentraciones plasmáticas promedio aumentaron rápidamente de 3.71 µg/ml, en las mujeres jóvenes, y de 2.60 µg/ml, en los hombres jóvenes, a valores de Cmáx de 6.62 µg/ml y de 4.39 µg/ml, respectivamente, antes de disminuir a 3.23 y 2.44 µg/ml, en el mismo orden, al final del intervalo entre las dosis. La misma relación se observó entre las mujeres y los hombres de edad avanzada, pero las concentraciones promedio al momento de la última administración fueron más altas en las mujeres ancianas (4.01 µg/ml) y en los hombres de edad avanzada (3.82 µ/ml), respecto de sus pares de menor edad.

Las mujeres jóvenes tuvieron 36% más exposición que los hombres jóvenes; sin embargo, al considerar el peso y la MMC, el aumento fue de sólo 8% y 3%, respectivamente. La Cmáx fue 42% más alta en las mujeres jóvenes, respecto de los hombres jóvenes; sin embargo, luego del ajuste según el peso, la diferencia fue de sólo 13%. En la cohorte de edad avanzada, las mujeres tuvieron una exposición 13% más alta, respecto de los hombres; al considerar el peso corporal y el Vd, la exposición fue 2% y 4% más baja, respectivamente. En los análisis de biodisponibilidad, la normalización según la MMC y el Vd generó IC 90% para los cocientes del ABC0-últ y de la Cmáxpara la edad (sujetos añosos, respecto de sujetos jóvenes) y el sexo (hombres, respecto de mujeres) en el espectro del 80% al 125%.

Influencia de la edad y el sexo en las propiedades farmacocinéticas de O-desmetil lacosamida en sujetos sanos

El perfil plasmático de concentración y tiempo del metabolito fue similar en hombres jóvenes, mujeres de edad avanzada y hombres de edad avanzada. Los varones ancianos tuvieron una exposición 19% más baja (ABC0-últ), en comparación con las mujeres de edad avanzada. La normalización según la MMC se asoció con una diferencia en la exposición del 4% para los hombres añosos, respecto de las mujeres de edad avanzada. En cambio, el ajuste por peso generó una exposición 14% más alta en las mujeres añosas, en comparación con los hombres ancianos.

Los hombres jóvenes tuvieron una exposición 21% más baja en comparación con las mujeres añosas, antes del ajuste. Al considerar el peso corporal y la talla, la diferencia fue de sólo 2% y 12%, respectivamente. Los ajustes también redujeron las diferencias en la Cmáx.

Influencia de la edad y el sexo en las variables farmacocinéticas de la lacosamida en adultos con epilepsia focal

La edad, el IMC, la depuración de la creatinina y la etnia no afectaron las variables farmacocinéticas de la lacosamida en los pacientes con epilepsia focal. El peso corporal y el sexo explicaron la variación en la CL/F; el sexo contribuyó a la variabilidad del Vd. La depuración de la lacosamida fue de 2.06 l/h en los hombres y de 1.88 l/h en las mujeres con epilepsia focal. Sólo se encontraron diferencias mínimas en los perfiles de concentración y tiempo entre los hombres y mujeres, en el estado de equilibrio. El peso corporal afectó la concentración de la lacosamida en menos del 15%.

Las cefaleas (33.3%) y el cansancio (8.3%) fueron los efectos adversos referidos con mayor frecuencia por los sujetos sanos evaluados en el SP620.

Discusión

En el presente análisis post hoc se observaron valores más altos de exposición (ABC0-últ) y de Cmáx en las mujeres, respecto de los hombres, en ambos grupos de edad. Las diferencias fueron esencialmente atribuibles al menor peso corporal y al menor Vd de las mujeres, respecto de los varones. El perfil farmacocinético de la lacosamida en los adultos con epilepsia focal fue similar al observado en los adultos sanos. Por lo tanto, la información en conjunto indica que la lacosamida es una DAE con una exposición predecible, cuando se la administra dos veces por día, independientemente de la edad y el sexo. En un estudio anterior, la concentración plasmática de la lacosamida también fue más alta en las mujeres, en comparación con los hombres, de entre 44 y 66 años. Sin embargo, en este trabajo no se realizó ajuste por peso y se analizaron muestras tomadas en momentos puntuales, en pacientes con epilepsia. Incluso así, las observaciones fueron similares a las registradas en esta ocasión. Luego de considerar el peso y el Vd, los IC del 90% de los cocientes entre hombres y mujeres para el ABC0-últ y la Cmáx estuvieron en el espectro aceptado de bioequivalencia.

Asimismo, la mayor exposición que se observó en los sujetos sanos de edad avanzada se redujo cuando se tuvo en cuenta el peso corporal o el Vd. Si bien los valores de CL/F fueron más altos en los hombres, respecto de las mujeres con epilepsia, las diferencias numéricas se consideran clínicamente irrelevantes. Los resultados observados en los 565 pacientes con epilepsia focal sugieren que la exposición a la lacosamida es predecible, independientemente de la edad. Incluso así, el ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal en estadio terminal parece razonable.

La imposibilidad de realizar comparaciones directas entre los controles y los enfermos y las diferencias metodológicas entre los estudios realizados en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia fueron algunas de las limitaciones del presente trabajo.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que la edad y el sexo no ejercen efectos importantes sobre los índices de absorción y eliminación de la lacosamida; las diferencias son esencialmente atribuibles al peso corporal y al Vd. Luego de considerar estos dos parámetros, las variables farmacocinéticas, independientemente de la edad o el sexo, fueron las esperadas para la droga. El perfil farmacocinético de la lacosamida fue semejante en los adultos con epilepsia focal y en los sujetos sanos. Por lo tanto, la lacosamida es una DAE asociada con una exposición predecible, cuando se la administra dos veces por día, independientemente de la edad y el sexo.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología