Factores Relacionados con el Hiperandrogenismo Ovárico en Adolescentes y Adultas Jóvenes con Diabetes Tipo 1

• AUTOR : Bizzarri C, Benevento D, Cappa M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ovarian Hyperandrogenism in Adolescents and Young Women With Type I Diabetes is Primarily Related to Birth Weight and Body Mass Index
• CITA : Fertility and Sterility 96(6):1497-1502, Dic 2011
• MICRO : En las pacientes jóvenes con diabetes tipo 1 y buen control metabólico, la presencia y gravedad del hiperandrogenismo ovárico parecen estar relacionadas, principalmente, con los factores de riesgo comunes, descritos en la población general, como la edad, el bajo peso de nacimiento, el sobrepeso y la obesidad.

Introducción

En las mujeres adultas con diabetes mellitus tipo 1 (DBT1) son frecuentes las alteraciones en el ciclo menstrual; pero poco se sabe sobre estas en las adolescentes. En las mujeres con DBT1 y amenorrea, se documentaron niveles disminuidos tanto basales como luego del estímulo de gonadotrofinas, relacionados con el mal control metabólico. El tratamiento de la DBT1 consiste en dosis suprafisiológicas de insulina exógena, con el fin de lograr un control metabólico estricto. En los pacientes con DBT1 la insulina se administra por vía subcutánea, lo cual evita el primer paso hepático, con los consiguientes niveles anormalmente altos de insulina sistémica y el riesgo de daño multiorgánico, incluso del ovario. La hiperinsulinemia, consecuencia de la resistencia a la insulina, estimula la secreción de andrógenos ováricos y es frecuente la asociación de la DBT1 con el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP). En la DBT1, la hiperglucemia crónica puede provocar resistencia periférica a la insulina, fenómeno denominado «toxicidad por la glucosa».

Las mujeres adolescentes con DBT1 tienen más resistencia a la insulina que los varones durante la pubertad, que puede producir síndrome metabólico e hiperandrogenismo ovárico. Los receptores de inulina se expresan tanto en las células de la granulosa como de la teca. La insulina promueve la secreción de esteroides de las células de la teca, respuesta que se ve incrementada ante la exposición simultánea de las células a la LH y la insulina. La insulina aumenta la secreción de estrógenos estimulada por FSH y el reclutamiento y crecimiento de los folículos preovulatorios. En los estudios epidemiológicos, se describió que el bajo peso de nacimiento es un predictor a largo plazo del riesgo de obesidad y de resistencia a la insulina. Además, en una investigación reciente, se constató que la prevalencia de SOP es del doble en las mujeres con bajo peso de nacimiento para la edad gestacional en comparación con las de peso apropiado para su edad gestacional. No se ha dilucidado el impacto de la terapia insulínica y los factores de riesgo comunes (obesidad, peso de nacimiento, antecedentes familiares de diabetes tipo 2 y SOP) sobre la aparición y progresión del hiperandrogenismo ovárico en el SOP en mujeres con deficiencia de insulina con DBT1. El objetivo de la presente investigación fue dilucidar los efectos de la terapia insulínica sobre la producción de andrógenos ováricos, el hiperandrogenismo y el SOP en adolescentes y adultas jóvenes con DBT1.

Materiales y métodos

Las participantes fueron mujeres adolescentes y adultas jóvenes (15 a 25 años) con DBT1, con una edad ginecológica superior a 3 años. El estudio se llevó a cabo entre enero y diciembre de 2010. Los criterios de inclusión fueron antecedentes de 3 años o más de DBT1 insulinopénica grave en tratamiento con insulina desde el momento del diagnóstico, con anticuerpos anti descarboxilasa del ácido glutámico positivos al inicio de la enfermedad y niveles indetectables de péptido C al ingreso. Se excluyeron a las pacientes con complicaciones crónicas microvasculares y macrovasculares de la DBT1, aquellas con diabetes tipo 2 u otras formas monogénicas específicas de la diabetes, aquellas con niveles anormales de hormonas tiroideas, otras enfermedades crónicas o tratamiento con corticoides o anticonceptivos. El grado de control metabólico no se consideró como un criterio de inclusión o exclusión; aunque fue un requisito que las participantes recibiesen al menos 3 inyecciones diarias de insulina (terapia de inyecciones múltiples) o infusión continua subcutánea de insulina (ICSI) y realizasen el control de glucosa en sangre regular en su domicilio. Se efecctuó un análisis prospectivo de los ciclos menstruales completados por las pacientes en un calendario. Dado que se describieron ciclos menstruales más prolongados en las adolescentes, las irregularidades menstruales se definieron como amenorrea (> 90 días), oligomenorrea (> 45 días) o polimenorrea (< 25 días). El ciclo normal se definió en las adolescentes menores de 18 años como el comprendido entre 25 y 45 días y entre 24 y 35 días en aquellas de entre 18 y 25 años.

Luego de un período de observación de 6 meses, las mujeres elegibles fueron invitadas a participar del estudio. Se realizaron evaluaciones clínicas que incluyeron la toma de la presión arterial y las medidas antropométricas con el cálculo del índice de masa corporal, se recolectaron muestras de sangre y se efectuó una ecografía pelviana. En todos los casos, se llevó a cabo una historia clínica completa, que incluyó la recolección de los antecedentes personales y familiares, especialmente los antecedentes de diabetes tipo 2 o de SOP en familiares de primer grado.

Las evaluaciones se realizaron durante la fase folicular temprana del ciclo menstrual (días 5 a 8) en las pacientes con ciclos menstruales regulares, y después de al menos 2 meses de amenorrea, en aquellas con ciclos menstruales irregulares.

Por cada paciente se seleccionaron a 2 o 3 mujeres sanas concordantes en edad y edad ginecológica ± 12 meses.

Se utilizó la definición de la International Diabetes Federation para diagnosticar síndrome metabólico y los criterios de Rotterdam para el diagnóstico de SOP. Debían estar presentes al menos 2 de los 3 criterios siguientes: hiperandrogenismo clínico o bioquímico, oligoovulación crónica y morfología de ovario poliquístico en la ecografía.

Los datos clínicos y hormonales se presentaron como media ± desviación estándar y como mediana (rango). Las diferencias entre las medias se analizaron con la prueba de la t para muestras independientes de 2 colas. Se utilizaron análisis de regresión lineal univariado para determinar las correlaciones entre la calidad del control metabólico y los indicadores de hiperandrogenismo, así como modelos de regresión lineal multivariados para evaluar el efecto independiente de cada covariable sobre los indicadores de hiperandrogenismo. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Participaron y completaron el protocolo 54 pacientes (79.4% de 68 pacientes elegibles). Todas las participantes fueron de raza blanca de origen italiano. En todos los casos no se registraron antecedentes familiares de primer grado de diabetes tipo 2 o SOP. Treinta y ocho pacientes (63%) se trataron con inyecciones múltiples de insulina y 20 (37%) con ICSI; sin diferencias significativas entre ambos subgrupos, excepto por un menor requerimiento diario de insulina en el subgrupo de ICSI.

La circunferencia de cintura fue superior a 80 cm en 19 mujeres (35.2%) y la relación circunferencia de cintura/estatura > 0.5 en 20 (37%), ambos indicadores de obesidad abdominal. En 15 mujeres (27.7%) se encontraron ambas alteraciones; ninguna presentó síndrome metabólico. En 13 participantes (24%), se encontraron niveles de testosterona superiores a 80 ng/dl. Diez mujeres (18.5%) presentaron concentraciones de delta-4-androstenediona superiores a 3.3 ng/ml y de testosterona superiores a 80 ng/dl y todas manifestaron hirsutismo. Cuatro de ellas presentaron SOP, con morfología de ovario poliquístico, en la ecografía. La media del IMC fue de 24.9 ± 3 kg/m2 (mediana, 24.6; rango 20.14-28.48) y 5 de 10 participantes tuvieron sobrepeso. La media del peso de nacimiento fue de 2 700 ± 589.3 g (mediana 2 875; rango 1 900 a 3 400); el peso de nacimiento fue bajo en 4 de 10. Dos mujeres entre 18 y 25 años presentaron sobrepeso y ninguna de ellas tuvo bajo peso de nacimiento.

Las medias de los niveles de testosterona, delta-4-androstenediona y del índice de andrógenos libres fueron significativamente superiores en las mujeres con DBT1 en comparación con el grupo control.

No se analizó la influencia de la aparición de la DBT1 antes o después de la menarca, debido a que en 52 de 54 mujeres (96.2%) la enfermedad comenzó en la infancia.

El análisis de regresión lineal univariado demostró que los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) se relacionaron inversamente con los de testosterona (p < 0.04), mientras que no hubo correlación con los de delta-4-androstenediona (p < 0.260), los de deshidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) (p < 0.720) y los de globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) (p < 0.474).

La ausencia de correlación entre las concentraciones de HbA1c y las de delta-4-androstenediona, DHEAS y SHBG se confirmó en el análisis de regresión lineal multivariado. La relación negativa entre los niveles de HbA1c y de testosterona desapareció luego del ajuste por los factores de confusión. La circunferencia de cintura, la relación circunferencia de cintura/estatura, el requerimiento de insulina, la terapia con inyecciones múltiples de insulina/ICSI no afectaron los niveles de andrógenos y SHBG. Se encontró un efecto directo e independiente de la edad y el IMC sobre las concentraciones de testosterona; el peso de nacimiento también influyó negativamente sobre los niveles de testosterona. Las concentraciones de delta-4-androstenediona también se encontraron afectadas directamente por el IMC y la edad, y negativamente por el peso de nacimiento. Los niveles de SHBG se encontraron directamente afectados por la duración de la DBT1 e inversamente por el IMC. Ninguna de las covariables evaluadas influyó sobre las concentraciones de DHEAS.

Discusión

Los resultados de la investigación indican que los factores de riesgo comunes descritos en la población general, como la edad, el peso de nacimiento, el sobrepeso y la obesidad son los determinantes principales de hiperandrogenismo ovárico y SOP en las mujeres adolescentes y adultas jóvenes con DBT1. Según ellos, ningún estudio previo analizó el impacto del peso de nacimiento sobre el inicio y progresión del hiperandrogenismo ovárico en mujeres con DBT1. En la presente investigación, el peso de nacimiento afectó negativamente los niveles de testosterona y delta-4-androstenediona. El impacto del peso de nacimiento sobre la producción ovárica de andrógenos es primario e independiente de factores de confusión como la edad, la duración de la enfermedad, el IMC, el requerimiento de insulina y el control metabólico. La restricción del crecimiento intrauterino, seguida por la recanalización del crecimiento durante la infancia, parece ser uno de los medios más importantes que conducen al SOP. En la infancia, esta secuencia provoca un estado de preSOP con hiperinsulinemia, inflamación de bajo grado, adrenarca amplificada y una composición corporal adiposa, aun en ausencia de obesidad.

La prevalencia de SOP en la población general se estimó entre el 5% y el 10%. En este estudio, el 7.4% de las mujeres presentó SOP, aunque los niveles promedio de los andrógenos ováricos en las afectadas con DBT1 fueron significativamente superiores a los del grupo control.

Conclusión

En las mujeres adolescentes y adultas jóvenes con DBT1 bajo terapia insulínica intensiva, son frecuentes los niveles aumentados de andrógenos ováricos, probablemente debido a los efectos de la hiperinsulinemia periférica sobre las células ováricas productoras de hormonas. Por el contrario, las irregularidades menstruales y la amenorrea fueron relativamente raras. El control metabólico, representado por los niveles de HbA1c, no es un determinante principal de los niveles de andrógenos ováricos. En las pacientes jóvenes con DBT1 y buen control metabólico, la presencia y gravedad del hiperandrogenismo ovárico parece estar relacionado, principalmente, con los factores de riesgo comunes, descritos en la población general, como la edad, el bajo peso de nacimiento, el sobrepeso y la obesidad.

Ref: ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología