Farmacocinética Clínica del Trospium Chloride

• AUTOR : Doroshyenko O, Jetter A, Odenthal KP y Fuhr U
• TITULO ORIGINAL : Clinical Pharmacokinetics of Trospium Chloride
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 44(7):701-720, 2005
• MICRO : Con este fármaco, no se comprobaron interacciones farmacológicas relevantes ni compromiso con el sistema enzimático hepático del citocromo P450; en caso de insuficiencia renal grave, debe disminuirse la dosis o aumentarse el intervalo entre dosis.

Introducción

El propósito de este artículo consistió en la revisión exhaustiva de la farmacocinética del trospium chloride, un derivado atropínico con alta afinidad por los receptores colinérgicos muscarínicos. Sus efectos parasimpaticolíticos resultan en una reducción del tono del músculo liso, por lo que en los años sesenta se lo introdujo en el mercado alemán como agente espasmolítico. En particular, el trospium chloride actúa sobre el músculo detrusor de la vejiga con el consecuente aumento de la capacidad y el control vesical; se lo emplea para el tratamiento de la vejiga hiperactiva en dosis de 40 mg diarios repartidos en 2 tomas.

Propiedades físico-químicas del trospium chloride

La hidrosolubilidad aproximada del fármaco es de 0.5 g/ml; la solubilidad en alcohol, de 0.05 g/ml y es virtualmente insoluble en acetona y éter. Todas las tabletas comerciales son preparaciones de liberación inmediata.

Absorción

En general, el trospium chloride se caracteriza por una absorción lenta y una biodisponibilidad absoluta baja.

Estudios de dosis únicas

Los estudios más recientes describen la biodisponibilidad absoluta y dosis dependiente del fármaco en 12 voluntarios sanos, luego de la administración oral de dosis únicas de 20, 40 y 60 mg y de la administración intravenosa (IV) de 1.4 mg. En comparación con los resultados de estudios anteriores, se comprobó biodisponibilidad elevada. También se constató la gran variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos consecutivos a la administración oral del trospium chloride.

Estudios de dosis múltiples

Se comparó el comportamiento farmacocinético del fármaco en 12 voluntarios sanos entre dosis diarias únicas de 20 mg y dosis diarias de 40 mg repartidas en 2 tomas. En general, los parámetros farmacocinéticos fueron similares entre las 2 modalidades, aunque la administración en dosis múltiples se asoció con una menor biodisponibilidad. Los investigadores sugirieron que el motivo de tal diferencia sería la menor absorción intestinal en caso de dosis múltiples, por la absorción concomitante de los alimentos.

Estudios sobre el mecanismo de absorción intestinal del trospium chloride

El trospium chloride es un fármaco hidrofílico, lo cual conlleva a tasas y porcentajes de absorción bajos luego de su administración oral. Su absorción intestinal sería un proceso complejo, mediado por la secreción de la glucoproteína P (P-gp) y por la unión saturable al mucus intestinal. Los autores destacan que la permeabilidad del trospium chloride a través del epitelio intestinal indica una relación directa con la concentración apical del fármaco.

Algunos estudios demostraron que la absorción del trospium chloride en los seres humanos se limita prácticamente al intestino delgado y la administración por vía rectal se asocia con una absorción prolongada, pero escasa biodisponibilidad.

Absorción del trospium chloride luego de la administración intravesical

Luego de un estudio realizado sobre 6 pacientes con vejiga neurogénica, se concluyó que la absorción del trospium chloride consecutiva a la instilación intravesical no es significativa y se estima que el motivo es su escasa liposolubilidad.

Efectos del consumo concomitante de alimentos sobre la absorción del trospium chloride

En un estudio sobre 24 varones sanos se comparó la absorción del fármaco entre individuos en condiciones de ayuno y otros que habían consumido un desayuno de alto contenido graso. Se constató que la biodisponibilidad concomitante al consumo de alimentos se reduce en aproximadamente 26%. Por tal motivo, se recomienda que el trospium cloride se administre por lo menos 1 hora antes de las comidas o con el estómago vacío, aunque con líquidos.

Distribución y unión a las proteínas plasmáticas

Distribución orgánica

Las propiedades físico-químicas del fármaco son fundamentales para la distribución orgánica. En diversos estudios realizados en ratas se comprobó que después de la administración oral o IV en dosis únicas y de la administración oral en dosis múltiples, las concentraciones fueron máximas en los riñones y en el hígado, seguido por el corazón, y las concentraciones plasmáticas fueron inferiores a la mayoría de los otros tejidos. Las concentraciones en el sistema nervioso central (SNC) fueron extremadamente bajas. En las ratas, la escasa liposolubilidad del trospium chloride y su ionización a PH neutro son el motivo fundamental de su pasaje limitado a través de la barrera hematoencefálica. Otra limitación sería el transporte activo por la P-gp, aunque los datos no son concluyentes.

Se estima que el pasaje del trospium chloride a través de la barrera hematoencefálica en los seres humanos también es bajo; en diversos estudios, la administración oral o IV del fármaco no se asoció con efectos adversos específicos sobre el SNC.

Unión a las proteínas plasmáticas

En algunos estudios realizados en seres humanos se comprobó que, dentro de las concentraciones terapéuticas, la fracción del fármaco unida a proteínas plasmáticas se encuentra entre el 40% y 60%. Esto sugiere que no es probable el desplazamiento competitivo de otros fármacos.

Volumen de distribución

Se verificó que el volumen de distribución en varones sanos luego de la administración IV del fármaco es de aproximadamente 350 a 800 l.

Metabolismo

En comparación con otros agentes anticolinérgicos, el trospium chloride no presenta un metabolismo extenso ni genera metabolitos activos. En diversos estudios se comprobó que el índice de excreción de la droga madre se encuentra entre el 20% y 80%. Dado que el tospium chloride se hidroliza en forma espontánea, las interacciones farmacológicas a nivel del sistema enzimático del citocromo P450 serían insignificantes.

Eliminación

El trospium chloride se elimina por vía renal, sin modificaciones, en aproximadamente 80% y éste constituye el mecanismo de excreción principal. En tal sentido, se estima que la secreción tubular activa es relevante. Se postula que la presencia intravesical del metabolito activo contribuiría con la elevada actividad farmacológica in vivo y, a su vez, explicaría los efectos locales sobre la vejiga.

Interacciones farmacológicas

Dada su escasa biodisponibilidad sistémica, el bajo porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas, el tipo de metabolización (hidrólisis espontánea) y sus efectos mínimos sobre sistemas enzimáticos metabólicos como el citocromo hepático, las interacciones farmacológicas del trospium chloride in vivo no son probables. Hasta la fecha, no se ha comunicado ninguna interacción relevante.

En el plano teórico, este fármaco de acción anticolinérgica alteraría la absorción de otras drogas por sus efectos sobre la motilidad intestinal, competiría con otros fármacos que se eliminan mediante secreción tubular renal activa y también podría interactuar con otros medicamentos empleados para el tratamiento de la incontinencia urinaria, como los antidepresivos tricíclicos, los antagonistas alfa adrenérgicos y el tratamiento de reemplazo estrogénico, aunque no existen pruebas concluyentes.

Cronofarmacología

El trospium chloride presenta importantes variaciones circadianas en su biodisponibilidad, como lo demuestran diversos estudios de dosis múltiples. No obstante, no está claro si estas variaciones son de relevancia clínica ni si deben tomarse en cuenta para la dosificación.

Influencia de la edad, el sexo y el peso corporal

Los resultados de los estudios sobre las diferencias de los parámetros farmacocinéticos entre hombres y mujeres y entre individuos jóvenes y ancianos no son definitivos. Estas conclusiones serían de gran interés, dado que la disfunción vesical es prevalente entre los ancianos.

Los estudios sobre la influencia del peso corporal sobre la eliminación del fármaco tampoco demostraron relevancia clínica.

Parámetros farmacocinéticos en la disfunción hepática y renal

Insuficiencia hepática

De acuerdo con los resultados de diversos estudios, se estima que el ajuste de la dosis de trospium chloride en caso de insuficiencia hepática leve es innecesario. No obstante, ante cuadros de insuficiencia hepática moderada o grave, el fármaco debería administrarse con precaución. Algunos estudios sugieren que, en estos casos, la eliminación por vía renal se incrementa como mecanismo compensatorio.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), la dosis de trospium chloride debería disminuirse en 50% o, como otra alternativa, el intervalo entre las dosis debería duplicarse. En los EE.UU. se recomienda que a estos pacientes se les aplique una dosis diaria única de 20 mg en horas de la tarde.

Conclusión

Los autores concluyen que, de acuerdo con los estudios realizados sobre aproximadamente 10 000 pacientes, el trospium chloride es un fármaco efectivo y bien tolerado para el tratamiento sintomático de la vejiga hiperactiva. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 10% y se reduce de manera considerable ante el consumo simultáneo de alimentos. El índice de unión a las proteínas plasmáticas es bajo y su pasaje por la barrera hematoencefálica, no significativo. No se advierten interacciones farmacológicas de importancia ni actividad sobre el sistema enzimático de citocromo P450. La eliminación es fundamentalmente por vía renal; por lo tanto, en caso de insuficiencia renal grave, la dosis debería reducirse en 50% o duplicarse el intervalo entre las dosis.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Urología