Farmacocinética de la Desvenlafaxina en Personas Sanas

• AUTOR : Nichols AI, Behrle JA, Paul J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Absolute Bioavailability of Desvenlafaxine in Healthy Subjects
• CITA : Journal of Bioequivalence and Bioavailability 4(2):18-23, 2012
• MICRO : En los adultos sanos, la absorción de una única dosis oral de desvenlafaxina de 100 mg fue buena, y la mayoría de la dosis se excretó en orina sin cambios o conjugada con ácido glucurónico. Los parámetros farmacocinéticos de los enantiómeros R y S de desvenlafaxina fueron equivalentes para las formulaciones oral e intravenosa.

Introducción

La desvenlafaxina es el metabolito activo principal de la venlafaxina. Existe como una mezcla racémica y se administra por vía oral como succinato de desvenlafaxina en forma activa; la base libre se conoce como O-desmetilvenlafaxina (ODV). La desvenlafaxina está aprobada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, y los ensayos clínicos demostraron su eficacia en los adultos con este trastorno. Al igual que la venlafaxina, la desvenlafaxina inhibe principalmente la recaptación de serotonina y noradrenalina, con poca inhibición de la recaptación de la dopamina. Sin embargo, la diferencia entre ambos fármacos radica en su perfil metabólico. La biotransformación de la venlafaxina a la desvenlafaxina depende en especial del sistema enzimático citocromo 2D6 (CYP2D6). La magnitud de la conversión depende de los fenotipos de metabolización debido al polimorfismo del gen CYP2D6 y las interacciones farmacológicas con los agentes que inhiben este sistema enzimático. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos de la desvenlafaxina indicaron que se metaboliza principalmente a N,O-didesmetilvenlafaxina (NODV) y M9, un metabolito hidroxilado del grupo bencil, de modo independiente del CYP2D6. Los ensayos en animales indicaron que la desvenlafaxina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia sin cambios o conjugada con ácido glucurónico, lo cual indica poca intervención hepática en la eliminación de la desvenlafaxina. Se postula que la eliminación de la desvenlafaxina en los seres humanos se produce, sobre todo, a nivel renal, con un perfil farmacocinético más favorable y menos interacciones farmacológicas que la venlafaxina. Las pruebas estadísticas formales demostraron que la farmacocinética de la desvenlafaxina es lineal y proporcional a la dosis, en un rango de dosis de 100 mg a 600 mg. La acumulación de dosis múltiples de desvenlafaxina es predecible a partir del perfil farmacocinético de dosis únicas.

El objetivo de esta investigación fue determinar la biodisponibilidad absoluta y las características farmacocinéticas de dosis orales únicas de desvenlafaxina (100 mg) en adultos sanos.

Métodos

Se eligieron para participar hombres y mujeres entre 18 y 45 años, sanos, sobre la base de los antecedentes patológicos, el examen físico, los signos vitales, los electrocardiogramas de 12 derivaciones y las pruebas de laboratorio. Los criterios de exclusión fueron la presencia o los antecedentes de enfermedades y el abuso de alcohol o drogas. No se permitió la utilización de terapias concomitantes y se les pidió a las mujeres en edad de concebir el uso de un método de control de la natalidad diferente de los anticonceptivos orales o los dispositivos intrauterinos hormonales.

El diseño del estudio fue de tipo abierto, aleatorizado, cruzado, dividido en dos períodos y realizado en una única institución. El objetivo fue evaluar la biodisponibilidad absoluta y el perfil farmacocinético de la desvenlafaxina en personas sanas. El tratamiento consistió en una única dosis de 100 mg de desvenlafaxina por vía oral y una única dosis de 50 mg de desvenlafaxina por vía intravenosa en infusión de una hora. Los participantes fueron divididos al azar para recibir una de las dos formulaciones en el primer período y la restante en el segundo período. La duración del estudio fue de 29 días e incluyó una evaluación a las 3 semanas previas al ingreso y un período de internación de 8 noches (días 1 y 9). Se recabaron los antecedentes clínicos y se efectuó un examen físico completo en la selección, al ingreso y al final. El día 1, luego de una noche de ayuno de 10 horas o más, se procedió a la realización de las evaluaciones previas a la administración de la dosis y, a las 8 de la mañana, se suministró el fármaco en estudio. Todos los participantes recibieron el agente en posición erecta, para luego permanecer semirrecostados por 2 horas. Se recolectaron muestras de sangre y orina hasta las 72 horas luego de la administración de la dosis. El período de reposo farmacológico entre la administración de las dos formulaciones de la sustancia fue de 96 horas o más. La segunda formulación se suministró en el día 5. Se controlaron continuamente los eventos adversos durante toda la investigación. Se determinaron la farmacocinética y la biodisponibilidad de los enantiómeros (R y S) de la desvenlafaxina y el metabolito NODV.

Se emplearon estadísticas descriptivas, como media, mediana, desviación estándar y rangos para todos los datos demográficos, los signos vitales, los parámetros electrocardiográficos, los parámetros de laboratorio, las concentraciones plasmáticas y en orina. La media de los cambios de los signos vitales, los resultados de laboratorio, del examen físico y electrocardiográficos se evaluaron en búsqueda de su significación clínica sobre la base de criterios predefinidos. Las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos se determinaron para los grupos terapéuticos. No se realizaron comparaciones estadísticas formales entre las formulaciones de desvenlafaxina por vía oral e intravenosa.

Resultados

Participaron del estudio 14 personas. Para cada formulación de desvenlafaxina, las concentraciones plasmáticas de los enantiómeros de desvenlafaxina R y S fueron comparables, con parámetros farmacocinéticos similares. Las concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) de desvenlafaxina se observaron al final de la infusión de una hora de 50 mg de desvenlafaxina por vía intravenosa y, aproximadamente, a las 6 horas luego de la administración de 100 mg de desvenlafaxina por vía oral. La C_máx fue un 45% superior después de la administración intravenosa de desvenlafaxina con respecto a la vía oral. La depuración plasmática luego de la administración intravenosa fue de 0.26 l/h/kg para la desvenlafaxina racémica. La vida media fue similar después de la administración oral e intravenosa. La media del área bajo la curva (ABC) fue superior con la formulación oral de la desvenlafaxina que con la formulación por vía intravenosa (3 728 ng ∙ h/ml contra 2 366 ng ∙ h/ml, respectivamente). La media de la biodisponibilidad absoluta de desvenlafaxina, sobre la base de la comparación normalizada por la dosis de los valores del ABC, fue del 80.5% con la formulación oral respecto de la intravenosa.

La excreción urinaria de la desvenlafaxina conjugada y no conjugada y del metabolito NODV representaron la mayoría de la dosis administrada de desvenlafaxina (oral: 69%; intravenosa: 76%); la mayoría de la dosis se excretó sin cambios o conjugada con ácido glucurónico (oral: 65.5%; intravenosa: 72.3%). Los porcentajes de desvenlafaxina conjugada y no conjugada, así como el porcentaje de la dosis excretada como NODV recuperados de la orina fueron similares, independientemente de la vía de administración. La media geométrica de la depuración renal de la desvenlafaxina no conjugada fue similar, independientemente de la administración oral o intravenosa (222 ml/min y 202 ml/min, respectivamente).

Discusión

Este estudio permitió caracterizar la biodisponibilidad absoluta de una dosis oral única de desvenlafaxina de 100 mg y las características farmacocinéticas de una dosis única oral (100 mg) o intravenosa (50 mg en infusión de una hora) en adultos sanos. Los perfiles farmacocinéticos indicaron que la desvenlafaxina presentó un alto nivel de absorción sistémica luego de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta con 100 mg de desvenlafaxina oral con respecto a la formulación intravenosa (50 mg en infusión de una hora) fue del 80.5%, que es sustancialmente superior a la biodisponibilidad absoluta de la venlafaxina (44% y 40% para la formulación convencional y de liberación prolongada, respectivamente). Se obtuvieron concentraciones aproximadamente iguales de los enantiómeros R y S de la desvenlafaxina en las muestras plasmáticas, lo que indicó que los parámetros farmacocinéticos de cada enantiómero fueron similares. El análisis de la excreción urinaria demostró que el porcentaje de las dosis suministradas recuperadas en la orina como desvenlafaxina conjugada y no conjugada y del NODV fueron del 69% con la formulación oral y del 76% con la formulación intravenosa.

La eliminación de la desvenlafaxina depende principalmente de la excreción urinaria, debido a que la mayor parte de la dosis administrada de desvenlafaxina se excretó en la orina sin cambios o conjugada con ácido glucurónico (65%) y menos del 5% como NODV o NODV conjugado. Los datos en conjunto indicaron que la desvenlafaxina tiene un metabolismo simple.

Como limitaciones se señalan que los parámetros farmacocinéticos se basaron en dosis únicas de desvenlafaxina administradas en adultos sanos entre 18 y 45 años, que podrían ser distintos en individuos de menor o mayor edad y en aquellos con enfermedades graves.

Conclusión

En los adultos sanos, la absorción de una dosis única por vía oral de desvenlafaxina de 100 mg fue buena, y la mayoría de la dosis se excretó en orina sin cambios o conjugada con glucurónido. Los parámetros farmacocinéticos de los enantiómeros R y S de desvenlafaxina fueron equivalentes para las formulaciones oral e intravenosa.

Ref : PSIQ, FARMA, ALFAXIN.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Psiquiatría