Farmacocinética de la Formulación Transdérmica de Rotigotina en Voluntarios Sanos y en Pacientes con Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Elshoff J, Braun M, Cawello W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Steady-State Plasma Concentration Profile of Transdermal Rotigotine: An Integrated Analysis of Three, Open-Label, Randomized, Phase I Multiple Dose Studies
• CITA : Clinical Therapeutics 34(4):966-978, Abr 2012
• MICRO : Los parches transdérmicos de rotigotina se vinculan con una absorción del 31% al 62%, biodisponibilidad dependiente de la dosis administrada y variaciones intrapersonales reproducibles. Se comprobó bioequivalencia entre los distintos sitios de aplicación, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Introducción

La levodopa se considera el abordaje más eficaz en la terapia de la enfermedad de Parkinson (EP), si bien el uso prolongado se asocia con complicaciones motoras (fluctuaciones, disquinesias). Estas alteraciones se atribuyen a la necesidad de múltiples dosis diarias, con elevación y reducción reiterada de los niveles plasmáticos que no se asemeja a la estimulación pulsátil fisiológica de los receptores dopaminérgicos. Entre los recursos para lograr una estimulación continua de estos receptores, se han propuesto las formulaciones de liberación prolongada por vía oral y los fármacos de administración parenteral. La rotigotina constituye un agonista dopaminérgico no ergolínico que se indica en parches transdérmicos (PTD) en una aplicación diaria. Estos PTD miden de 5 a 40 cm2 y liberan de modo nominal 0.2 mg de rotigotina por cm2 durante 24 horas. La dosis máxima recomendada en la Unión Europea es de 8 mg/24 horas para pacientes con EP en su etapa inicial, 16 mg/24 horas en la EP avanzada y 3 mg/24 horas en individuos con formas moderadas a graves del síndrome de piernas inquietas. El fármaco se caracteriza por alcanzar concentraciones plasmáticas estables a las 15 a 18 horas de aplicación del PTD; tras su remoción, los niveles se reducen con una vida media de 5 a 7 horas. El perfil farmacocinético corresponde a una eliminación bifásica con una vida media inicial de 3 horas; la excreción es renal en un 70%, por medio de la eliminación de metabolitos conjugados. En modelos experimentales con animales, la liberación continua de rotigotina se asocia con la inducción de niveles extracelulares estables del fármaco a nivel del cuerpo estriado, con reducción de los niveles extracelulares de dopamina y disminución o prevención de movimiento involuntarios anormales. Se especula que la administración continua de rotigotina permite obtener concentraciones plasmáticas estables en equilibrio, con estimulación sostenida de los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado y potencial optimización de las alteraciones motoras de la EP, sin las fluctuaciones y disquinesias asociadas con la terapia de esta afección.

En este análisis, se describe el perfil farmacocinético de la rotigotina observado en 3 estudios de diseño abierto en fase I.

Métodos

Se obtuvieron los datos de 3 estudios farmacocinéticos. En dos de estos protocolos (ensayos SP630 y SP651) solo se incluyeron sujetos con EP en estadios precoces, dado que emplearon rotigotina en una dosis máxima (8 mg/24 horas). En el tercer modelo (ensayo SP871), participaron voluntarios sanos.

En los estudios SP630 y SP651, se incluyeron individuos adultos con EP en un estadio de Hoehn y Yahr < III. Se permitió el uso de antagonistas de los receptores de NMDA, inhibidores de la monoaminooxidasa y anticolinérgicos si se habían mantenido en dosis estables por al menos 28 días (SP630) o 5 vidas medias (SP651). Se admitió el uso de neurolépticos, cinarizina, flunarizina o metoclopramida si se habían empleado dosis estables en los 3 meses previos en los sujetos del estudio SP651. Además, en el ensayo SP871, participaron varones adultos sanos, de raza blanca y hasta 45 años, con un índice de masa corporal de 19 a 28 kg/m2 que no utilizaban medicación concomitante dentro de las 2 semanas previas a la primera indicación de rotigotina.

En los tres modelos, se señalaron como criterios de exclusión los antecedentes de hipersensibilidad cutánea a adhesivos o productos transdérmicos, afecciones cutáneas, antecedentes de enfermedad cerebrovascular reciente, epilepsia o convulsiones, entre otras afecciones.

Los tres ensayos en fase I fueron de diseño abierto y aleatorizado. En el estudio SP630, se planificó la caracterización del perfil farmacocinético de la dosis máxima de rotigotina (8 mg/24 horas). La terapia se inició con dosis de 2 mg/24 horas, con titulación de 2 mg/24 horas cada 6 días hasta alcanzar la dosificación final de mantenimiento, la cual se mantuvo por otros 6 días para definir la farmacocinética en estado de equilibrio. El modelo se completó con una reducción de 2 mg/24 horas cada 2 días y una evaluación de la tolerabilidad.

En el estudio SP651, la terapia de los participantes con EP en estadio inicial se inició con una dosis diaria de 2 mg/24 horas, con incrementos de 2 mg/24 horas cada 3 días hasta 6 mg/24 horas. Los pacientes se mantuvieron en esa dosificación por 6 días para un nuevo aumento hasta 8 mg/24 horas; esa dosis se mantuvo por 10 días con un parche de 40 cm2 de superficie. Se efectuó la rotación del sitio de aplicación para estudiar las potenciales variaciones en la biodisponibilidad del fármaco.

En el ensayo SP871, se evaluó la biodisponibilidad relativa de la rotigotina en el estado de equilibrio tras la administración de 3 mg/24 horas en varones sanos, ya sea mediante un parche de 15 cm2 o bien por la asociación de un PTD de 10 cm2 con otro PTD de 5 cm2.

En todos los participantes, se obtuvieron muestras en etapas predefinidas. Se calculó, además, la dosis aparente de rotigotina mediante la determinación de la cantidad residual del fármaco en el PTD usado en comparación con la dosis inicial. En los tres estudios fue posible calcular el área bajo la curva en estado de equilibrio (ABC0-24h) y la concentración máxima (Cmáx) y sus valores normalizados para la dosis aparente; la media de la concentración plasmática; la fluctuación entre el valor máximo y mínimo; el tiempo durante el cual la concentración de rotigotina se mantuvo por encima del 50% de la concentración máxima (half-value duration [HVD]) y el coeficiente de correlación entre grupos (CCG). Se efectuó, también, una evaluación de la tolerabilidad sobre la base de parámetros clínicos, bioquímicos, electrocardiográficos y de la presencia de reacciones cutáneas en el sitio de aplicación. Todos los datos se procesaron con pruebas estadísticas específicas.

Resultados

Se incluyó información de los 63 pacientes del estudio SP630 con datos farmacocinéticos disponibles, así como de los 36 participantes del estudio SP651 y de los 40 voluntarios sanos del estudio SP871 para quienes se disponía de los datos necesarios.

De acuerdo con los autores, la media de la dosis aparente expresada como porcentaje de la dosis aplicada fue similar para el uso de un único PTD de gran tamaño en comparación con la indicación de 2 PTD más pequeños. La absorción de la rotigotina osciló entre el 31% y el 62% en los tres modelos, con moderadas variaciones interindividuales. Señalan los autores que la media de las concentraciones plasmáticas de rotigotina se redujo levemente tras la aplicación de un nuevo PTD, en el marco de una brecha de 2 horas, sucedida de un aumento de la concentración en la fase de meseta. La Cmáx se obtuvo hacia las 16 a 20 horas de la aplicación de los parches. En forma inmediatamente previa a la colocación, el promedio de los niveles plasmáticos del fármaco era similar a la concentración correspondiente al momento de la remoción del PTD el día previo.

Se advierte que la variabilidad interindividual en las concentraciones circulantes de rotigotina era superior a la variabilidad intrapersonal, de acuerdo con los valores del CCG.

Asimismo, en función de los datos del estudio SP630, se verificó que la Cmáx para la rotigotina (1.35 ng/ml) se alcanzaba tras una mediana de 16 horas, con una media de las fluctuaciones a lo largo de 24 horas de 104.6% y una mediana de la HVD de 18.4 horas. No se demostraron diferencias relevantes relacionadas con la edad y el sexo. Igualmente, en un análisis combinado de los datos, se comprobó que la media geométrica del ABC0-24h era comparable para todos los sitios de aplicación, con una biodisponibilidad máxima para la ubicación de los PTD en el hombro. Además, tanto el uso de 1 PTD de mayor tamaño como de 2 PTD de menores dimensiones se asoció con valores ubicados dentro del intervalo de confianza del 90% definido para aceptación de bioequivalencia (0.80 a 1.25).

Se señala que los PTD de rotigotina fueron en general bien tolerados. No se informaron efectos adversos graves posteriores al tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas se atribuyeron a la estimulación de los receptores dopaminérgicos o a reacciones cutáneas. Los efectos más frecuentes consistieron en náuseas, cefalea y mareos; la incidencia de estas reacciones se incrementó durante la titulación del fármaco. Los efectos cutáneos fueron similares para los 6 sitios de aplicación evaluados.

Discusión

Los investigadores señalan que la administración continua de rotigotina por medio de la aplicación de un PTD una vez al día se asoció con concentraciones estables durante 24 horas en estado de equilibrio, tanto en voluntarios sanos como en sujetos con EP en estadio precoz. Se describió un perfil farmacocinético similar durante 24 horas para los 6 sitios de aplicación evaluados en forma independiente del sexo y de la edad. No se identificó un tiempo característico para alcanzar la Cmáx durante el período de 24 horas, lo que se consideró congruente con la liberación continua del fármaco a partir del PTD.

En modelos con animales, se había sugerido un efecto beneficioso de la administración continua y de las concentraciones estables en estado de equilibrio en términos de la reducción o la prevención de los movimientos involuntarios anormales. En el presente análisis de tres estudios, se demostró que la liberación continua de rotigotina desde el PTD se asoció con niveles plasmáticos estables del fármaco en seres humanos. Por lo tanto, podría reducirse la incidencia de complicaciones motoras de la terapia de la EP, como las fluctuaciones y las disquinesias.

La absorción de rotigotina varió entre 31% y 62% de la dosis aplicada, con variaciones entre los distintos grupos de los estudios. Se demostró moderada variabilidad interindividual. Se ha reconocido que las tasas de absorción de una misma sustancia o idénticas áreas de la piel de distintos individuos varían en función de la temperatura, la hidratación e inflamación local, los efectos de la circulación y el metabolismo cutáneo, entre otros. En el presente estudio, todos los CCG se ubicaron por encima de 0.62, por lo cual se considera que la mayor parte de la variabilidad en los datos farmacocinéticos fueron una consecuencia de diferencias interindividuales (peso corporal, características de la piel), sin mayor repercusión de la variabilidad intrapersonal. De este modo, la biodisponibilidad de la rotigotina parece ser reproducible para un mismo individuo.

Además, de acuerdo con los datos obtenidos, se sugiere que la farmacocinética de la rotigotina es proporcional a la dosis administrada dentro de la dosificación considerada para la terapia de la EP. Si bien se describió una probable variabilidad de la biodisponibilidad del fármaco en función del sitio de aplicación del PTD, no se dispone de datos que permitan asociar esta diferencia con repercusiones relevantes en el pronóstico clínico. Asimismo, la ausencia de distinciones entre el uso de 1 o 2 PTD permitiría la conveniencia de utilizar un único parche de gran tamaño en una sola aplicación diaria, con la posibilidad de un elevado cumplimiento terapéutico.

Conclusiones

Se comprobó en sujetos con EP y en voluntarios sanos que el uso de PTD de rotigotina se vinculó en una absorción del 31% al 62%, con biodisponibilidad dependiente de la dosis administrada y con variaciones intrapersonales reproducibles. Asimismo, se demostró una bioequivalencia entre los distintos sitios de aplicación, de acuerdo con los criterios aceptados.

Especialidad: Bibliografía - Neurología