Farmacocinética de los Anticuerpos Monoclonales y su Repercusión Clínica

• AUTOR :  Keizer R, Huitema A, Schellens J, Beijnen J
• TITULO ORIGINAL :  Clinical Pharmacokinetics of Therapeutic Monoclonal Antibodies
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 49(8):493-507, 2010
• MICRO : En los últimos 20 años, los anticuerpos monoclonales han sido utilizados en el tratamiento de diversas enfermedades, y combinan alta especificidad con baja toxicidad. Sus propiedades farmacocinéticas difieren notoriamente de otros fármacos. Estas propiedades pueden tener importantes implicancias clínicas.

Introducción

Durante los últimos 20 años, los anticuerpos monoclonales (AcMc) han tenido una gran variedad de indicaciones terapéuticas, especialmente en oncología, enfermedades inflamatorias y trastornos hematológicos. La alta especificidad de estos anticuerpos ofrece una importante ventaja sobre los fármacos de molécula pequeña, dado que aumenta la eficacia del tratamiento con una menor cantidad de efectos adversos en comparación con la terapia convencional.

Durante la última década, numerosos AcMc han sido aprobados para distintas indicaciones terapéuticas. Por ejemplo, el trastuzumab ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de mama con receptores positivos para el factor de crecimiento epidérmico humano, mientras que el rituximab ha demostrado su utilidad en el tratamiento del linfoma no Hodgkin y de la artritis reumatoidea.

Los AcMc ejercen su efecto de manera directa sobre su blanco de acción e indirectamente por intermedio del sistema inmunitario, ya sea por toxicidad celular dependiente de anticuerpos o por citotoxicidad dependiente de células. Asimismo, difieren de los agentes de molécula pequeña no sólo en su mecanismo de acción, sino también en sus propiedades farmacocinéticas.

Los mecanismos de distribución y eliminación, complejos pero no completamente conocidos, permitirían explicar la larga vida media que habitualmente se observa con el uso de los AcMc. Es importante conocer estos mecanismos, tanto para la producción de estos fármacos como para la práctica clínica. En esta revisión se analizan las características farmacocinéticas de los AcMc actualmente aprobados.

AcMc y fragmentos de anticuerpos

Los AcMc son inmunoglobulinas con una estructura en forma de Y que consiste en dos cadenas pesadas y dos livianas. Cada cadena contiene una parte constante y una variable. La región de unión al antígeno está formada por la parte variable de las cadenas pesadas y livianas.

Aproximadamente el 80% de los anticuerpos presentes en los seres humanos corresponden a la familia de las IgG. Todos los anticuerpos aprobados para uso terapéutico pertenecen a esta familia, dado que son los de mayor vida media. Esta característica es útil para lograr un efecto farmacológico prolongado y reducir la frecuencia de administración, aunque también es cierto que se prolonga el período durante el cual el paciente puede presentar efectos adversos.

Por otra parte, también se han creado fragmentos de anticuerpos, formados sólo por la región de unión al antígeno o por fragmentos variables de cadena simple, que presentan características específicas de distribución y eliminación.

Farmacocinética de los AcMc

Los AcMc se administran en forma parenteral, generalmente por vía intravenosa. También es posible su administración por vía subcutánea o intramuscular, luego de lo cual se absorben por el sistema linfático. Sin embargo, la biodisponibilidad es baja a intermedia cuando se usan las vías intramuscular o subcutánea en comparación con los fármacos de molécula pequeña, lo cual puede explicarse por la degradación que sufren en el líquido intersticial o en el sistema linfático. De los AcMc actualmente aprobados que no se administran por vía intravenosa, uno utiliza la vía intramuscular y 7 se administran por vía subcutánea. Cuando se administran por estas vías, toma varios días alcanzar la concentración plasmática máxima luego de una sola dosis, dado el pasaje lento a la circulación sistémica.

La vía oral no está indicada para la terapia sistémica con AcMc. Esto se debe a su tamaño, polaridad y degradación gastrointestinal que impiden una adecuada biodisponibilidad. Por su parte, se ha aprobado la vía intravítrea e intraperitoneal para 2 AcMc en particular.

Los AcMc están diseñados para unirse a su antígeno blanco con alta afinidad, por lo que la interacción entre estos y el antígeno afectará su distribución. Por otra parte, el gran tamaño y la naturaleza hidrófila de estas moléculas dificultan su distribución y, por consiguiente, generan un volumen de distribución bajo desde la sangre hacia los tejidos periféricos. Si el objetivo de un AcMc se localiza en los tejidos, el volumen de distribución bajo podría constituir un obstáculo para alcanzar la respuesta clínica. Esto ocurre, por ejemplo, en tejidos tumorales, en donde la elevada presión del líquido intersticial impide la difusión del AcMc hacia el tejido tumoral. Sumado a esto, en estos tejidos puede formarse una barrera en el sitio de unión, es decir, que el antígeno está presente en concentraciones altas en la periferia que hacen difícil la llegada del AcMc al centro del tumor.

Por su parte, los fragmentos de anticuerpos se distribuyen con mayor facilidad y podrían superar las propiedades de mala distribución de los AcMc intactos.

Por su gran tamaño molecular, los AcMc no se excretan por orina, sino que se metabolizan a péptidos y a aminoácidos que pueden ser reutilizados por el organismo para la síntesis de nuevas proteínas o excretarse por el riñón. Se sabe que el metabolismo de las IgG endógenas se produce en diferentes tejidos y en el plasma. Sin embargo, las vías de eliminación de los AcMc no son del todo conocidas. Se han postulado varios mecanismos involucrados, entre ellos, la proteólisis por el hígado y el sistema reticuloendotelial (SRE), la eliminación mediada por el blanco y la endocitosis inespecífica.

El SRE, integrado por monocitos y macrófagos, juega un papel en la eliminación de los AcMc de la misma forma en que participa en la eliminación de la IgG endógena. La importancia de esta vía de eliminación no es totalmente conocida hasta el momento y probablemente difiere entre los distintos AcMc.

La segunda vía de eliminación es la degradación dentro de la célula blanco, que ocurre luego de la internalización y consiguiente degradación intracelular en los lisosomas. Esta vía de eliminación parece ser más importante que la proteólisis mediada por células del SRE.

Por último, los AcMc también pueden ser captados por las células mediante un proceso de pinocitosis o endocitosis inespecíficas, en las cuales la molécula es fagocitada por la membrana celular. Sin embargo, una vez dentro de la célula se pone en marcha un mecanismo que los protege del catabolismo intracelular y que es mediado por el receptor Fc neonatal (FcRn). La prolongada vida media de las IgG endógenas (21 días) está relacionada con la unión de estas inmunoglobulinas al FcRn, luego de lo cual el complejo IgG-receptor es devuelto a la superficie celular y liberado nuevamente a la circulación. De este modo, el FcRn funciona como un mecanismo que protege del metabolismo y de la eliminación tanto a las IgG endógenas como a los AcMc de uso terapéutico.

Por su parte, los fragmentos de anticuerpos son eliminados más rápidamente que los AcMc intactos, lo cual puede explicarse por el hecho de que estas moléculas no cuentan con la región que se une al FcRn y, por consiguiente, carecen de su efecto protector, además de que también pueden excretarse por el riñón.

Interacciones farmacocinéticas

Diversos estudios han demostrado que, en general, los AcMc no tienen una influencia relevante en el metabolismo de otros fármacos. Sin embargo, existen excepciones. El tocilizumab ejerce un efecto sobre la interleuquina 6 que genera un aumento en la expresión del sistema enzimático citocromo P450, lo cual aumenta el metabolismo de los sustratos de este complejo. Por otra parte, se ha observado una disminución en la eliminación de la ciclosporina cuando se utiliza junto con el basiliximab. Asimismo, el metotrexato puede reducir la tasa de eliminación del infliximab y el paclitaxel disminuye la eliminación del trastuzumab. Por último, el aumento de la cardiotoxicidad registrado con el uso de trastuzumab más antraciclinas representa una interacción farmacodinámica de gran importancia clínica.

Análisis farmacocinético poblacional

Los modelos farmacocinéticos poblacionales han sido utilizados en la producción de nuevas drogas y en la evaluación clínica de la mayoría de los AcMc aprobados en la última década. Esta técnica puede utilizarse para construir modelos predictivos y para encontrar fuentes individuales de variabilidad, como predictores demográficos, genotipos o estado de la enfermedad, así como para guiar la selección o dosificación del tratamiento.

Se han llevado a cabo diversos análisis farmacocinéticos poblacionales con AcMc. En general, la mayoría de ellos han informado un modelo de dos compartimientos, con un volumen para el compartimiento central similar al volumen plasmático y una distribución lineal hacia el compartimiento periférico. Se ha observado que algunos AcMc tienen una eliminación lineal (baja eliminación a mayor concentración), mientras que otros tienen un comportamiento no lineal.

Además, estos estudios poblacionales demuestran que el efecto de los factores demográficos en la farmacocinética de los AcMc no debe generalizarse a todos estos agentes. Por ejemplo, el peso corporal con frecuencia se informa como un factor significativo para la distribución y eliminación, pero no es clínicamente significativo en todos los casos. A pesar de esto, los AcMc se administran sobre la base del peso corporal.

Relaciones entre farmacocinética y farmacodinamia

El estudio de modelos que incorporan la relación entre farmacocinética y farmacodinamia permite predecir la eficacia del tratamiento y optimizar la elección de la dosis. Por ejemplo, el infliximab se utiliza para el tratamiento de la artritis reumatoidea; se ha demostrado que su vida media de eliminación durante las primeras dos semanas de tratamiento se correlaciona inversamente con la actividad de la enfermedad. En pacientes con linfoma no Hodgkin de bajo grado tratados con rituximab se ha comprobado que un mayor pico y mayores concentraciones mínimas se correlacionan con una mejor respuesta clínica. También se ha propuesto que las estrategias de dosificación individualizadas que se basan en la vigilancia de las concentraciones plasmáticas del infliximab pueden ser beneficiosas en el tratamiento de la artritis reumatoidea y de otras enfermedades inflamatorias.

Conclusión

La farmacocinética de los AcMc es compleja y difiere de la de otras drogas. Su administración parenteral y la vida media prolongada (en el caso de los AcMc intactos) son las características farmacocinéticas más destacables, además de su especificidad farmacológica. Distintas vías metabólicas contribuyen a su eliminación. Un importante mecanismo mediado por receptores protege a los AcMc de la degradación intracelular, lo cual podría explicar su larga vida media. Las interacciones son raras y los efectos adversos generalmente son poco importantes, pero pueden extenderse por un tiempo prolongado luego del tratamiento. El conocimiento de los mecanismos farmacocinéticos de los AcMc permite optimizar el uso clínico de este tipo de fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología