Laboratorios Bagó > Bibliografías > Farmacocinética de los Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa: Evaluación del Potencial de la Individualización a partir del Genotipo para el Manejo de la Patología Coronaria

Introducción

La enfermedad coronaria (EC) es la principal causa de muerte en los países desarrollados. Entre sus factores de riesgo modificables se incluyen la elevada concentración de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), la concentración disminuida de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), hipertensión, tabaquismo y diabetes mellitus. Las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas sobre estos factores de riesgo son esenciales.

Las estatinas son inhibidores de una enzima limitante en la vía de la biosíntesis del colesterol, la coenzima 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG-CoA) reductasa. Esta limitación produce una reducción en los niveles plasmáticos de LDLc, lo cual implica la prevención primaria y secundaria de la enfermedad coronaria. Sin embargo, se reconoce que en estos resultados hay grandes variaciones que dependen de la respuesta individual al tratamiento con estatinas; los factores genéticos son causa del 20% al 95% de esta variabilidad. Los genes para efectuar los estudios farmacológicos se dividen en los que codifican proteínas que intervienen en la farmacocinética de las estatinas; los que codifican proteínas que constituyen objetivos farmacodinámicos; y los que están implicados en el desarrollo de aterosclerosis coronaria.

En este artículo se describen los conocimientos actuales y las perspectivas futuras acerca del polimorfismo genético que puede afectar la respuesta al tratamiento con estatinas. Los autores señalan que, aunque los resultados de los estudios farmacogenéticos en los pacientes que presentan mutaciones específicas en los receptores LDL (LDLR) no pueden extenderse a la población general, estas observaciones son fundamentales para la comprensión de la hipercolesterolemia no familiar heterocigota. Para desarrollar el estudio se realizó una búsqueda sistemática de la literatura publicada entre 1980 y junio de 2004.

Estudios en pacientes con hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno derivado de una mutación en el gen LDLR que afecta a 1/500 de la población general. En los adultos jóvenes incrementa aproximadamente 100 veces el riesgo de muerte por EC; en estos pacientes, la aterosclerosis coronaria causa aproximadamente el 70% de los fallecimientos. El diagnóstico precoz de HF seguido de un tratamiento intenso para la disminución del LDLc son considerados esenciales para su prevención. La inhibición de la biosíntesis de colesterol mediante estatinas ha desempeñado un papel clave en el manejo clínico de la HF; por la tanto, la predicción de la respuesta a este tratamiento resulta un aspecto esencial.

Las mutaciones del LDLR en la HF son muy heterogéneas; se han identificado más de 700. Hasta el momento sólo hay especulaciones acerca de los mecanismos causantes de la relación entre esta variabilidad genética y la respuesta a las estatinas. Según lo señala la mayoría de los estudios, lo más factible es que las funciones alteradas del mismo LDLR sea el determinante más importante en la HF heterocigota. Aunque el tipo de mutación no ofrece información de carácter clínico para estimar la respuesta a las estatinas, es evidente que ésta puede ser clasificada como buena o mala. Algunos estudios señalan que hay factores indeterminados que podrían influir sobre la absorción y excreción de colesterol, lo cual afecta el índice de biosíntesis hepática de las LDLc. Por otra parte, los autores admiten desconocer cualquier asociación entre mutaciones específicas o un polimorfismo genético en los LDLR y la respuesta a las estatinas en términos de reducción de los eventos cardiovasculares en la HF tanto heterocigota como homocigota.

Estudios en sujetos con hipercolesterolemia primaria

Respuesta lipídica

La hipercolesterolemia primaria ha sido relacionada con 5 loci genéticos. Distintas mutaciones en cada uno de estos genes resultan en elevadas concentraciones plasmáticas de LDLc. En contraste, las concentraciones de este último en la población general parecen estar influidas por complejas interacciones de múltiples loci genéticos, ulteriormente modificadas por factores ambientales como la dieta.

Los autores refieren que la mayoría de los estudios farmacogenéticos han sido realizados sobre sujetos provenientes de la población general. Estos estudios han examinado los efectos del polimorfismo genético (o sus combinaciones) sobre 20 loci diferentes relacionados con la respuesta lipídica al tratamiento con estatinas. De ellos, el locus apoE es el único cuya variabilidad en la respuesta a las estatinas ha sido reproducida. No obstante, las diferencias en la respuesta lipídica entre los distintos genotipos apoE no mostraron significación estadística en 4 de 8 estudios. Está establecido que mayores niveles basales de LDLc predicen mayor respuesta al tratamiento con estatinas. Un factor a considerar es el papel multifactorial que cumple la apoE en el metabolismo lipídico. Esta participa en la absorción intestinal de colesterol, se liga al LDLR y, como constituyente de las HDL, participa en el transporte inverso de colesterol.

Dado que codifican proteínas con funciones esenciales en el metabolismo de las LDL, los genes HMGCR, APOB y LDLR son evidentes candidatos a ser evaluados en los estudios farmacogenéticos de respuesta a las estatinas. Asimismo, los genes cuyos productos tienen influencia sobre la excreción hepática de colesterol, directamente o luego de su conversión a ácidos biliares, podrían establecerse como predictores de la respuesta a las estatinas.

Con respecto a la farmacocinética de estas últimas, el CYP3A4 es la vía metabólica primaria de la lovastatina, simvastatina y atorvastatina, en tanto que el CYP2C9 metaboliza la fluvastatina. En contraste, pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina no parecen ser metabolizadas por el sistema P450. La actividad del CYP3A4 presenta gran variación entre grupos de pacientes, lo cual podría explicarse por el polimorfismo genético para la codificación de esta proteína. Aun con estas evidencias, los autores sostienen que son necesarias investigaciones ulteriores sobre la relación entre la efectividad de una determinada estatina y la variabilidad genética de la enzima que la metaboliza. Además de disminuir los niveles del LDLc, las estatinas pueden incrementar levemente los del HDLc mediante un mecanismo que no ha sido establecido. Algunos estudios refieren diferencias significativas en la respuesta a las estatinas en los niveles de HDLc de acuerdo con el genotipo.

Respuesta cardiovascular

El hecho de que los beneficios de un tratamiento con estatinas para la prevención de la patología aterosclerótica cardiovascular puedan advertirse tempranamente en el curso de un tratamiento, sugiere la existencia de un mecanismo protector aún no dilucidado. En algunos estudios se han observado asociaciones significativas entre el tratamiento con estatinas, el genotipo y los eventos cardiovasculares. Estos estudios identificaron diversos subgrupos genéticos que evidenciaban una respuesta incrementada o disminuida en el riesgo cardiovascular; de este modo, se sugieren potenciales mecanismos protectores de las estatinas según el genotipo.

Predicción de efectos adversos

Diversos estudios han comunicado asociaciones entre las variables genéticas y la adhesión al tratamiento con estatinas. Individuos con determinado genotipo exhibieron menor adhesión relacionada con efectos adversos gastrointestinales; estos mismos mostraban mayor respuesta en términos de descenso del colesterol. En estos informes, los mecanismos responsables de tales efectos no son evidentes. Otros estudios muestran menores índices de adhesión relacionados con menor respuesta terapéutica.

Relación costo-efectividad

Si el polimorfismo genético puede influir sobre la respuesta a las estatinas, señalan los expertos, en este sentido sería importante evaluar la relación costo-efectividad para los pacientes con mejor potencial genético. La determinación del genotipo debería considerarse cuando es difícil evaluar la respuesta terapéutica, cuando existe una fuerte asociación entre la variable genética y los resultados clínicos, cuando este ensayo no es costoso y cuando el alelo presenta una variante común. Esta información genética sería indispensable para la individualización del tratamiento.

Dirección futura

Los autores afirman que para realizar estudios que proporcionen información útil deben tenerse en cuenta diversos aspectos. Para determinar asociaciones, incluso relativamente fuertes entre la respuesta a las estatinas y el genotipo, son necesarios muchos casos y controles. Además de considerar los genes que codifican enzimas participantes en la vía metabólica de los diversos fármacos (objetivos farmacocinéticos), deberían, señalan los autores, tenerse en cuenta los genes que codifican el objetivo del fármaco o las moléculas relacionadas (objetivos farmacodinámicos).

Asimismo, deberían considerarse algunos aspectos metodológicos respecto del gen candidato versus el genoma completo. Asimismo, será necesario tener en cuenta los significados biológicos de las diferencias observadas entre los individuos con distinta información genética y diferente repuesta terapéutica. Por último, los estudios farmacológicos deberían comenzar en el nivel clínico, más que en el de laboratorio. Una asociación, refieren los expertos, entre el genotipo y la respuesta farmacológica podría tener utilidad diagnóstica directa (para evitar efectos adversos serios o seleccionar los fármacos más eficaces).

Resumen

La farmacogenética es un campo en desarrollo. La posibilidad de comprensión de la compleja relación entre variables genéticas, factores ambientales y respuesta a las estatinas radica en la colaboración entre investigadores y médicos. Si es exitosa, concluyen los autores, la farmacogenética de las estatinas tiene el potencial para lograr un manejo individualizado de la EC.