Farmacocinética del Fingolimod

• AUTOR : David O, Kovarik J, Schmouder L
• TITULO ORIGINAL : Clinical Pharmacokinetics of Fingolimod
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(1):15-28, 2012
• MICRO : El fingolimod es un modulador de los receptores de la esfingosina 1-fosfato. Representa la primera terapia de administración por vía oral aprobada para pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con notable actividad de la enfermedad, pese al tratamiento con interferón-beta o con formas clínicas rápidamente progresivas.

Introducción

El fingolimod es un fármaco que pertenece al grupo de moduladores de los receptores de la esfingosina 1-fosfato y se constituye en la primera terapia de administración oral aprobada para el pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (EM-RR) y para sujetos con EM-RR con notable actividad de la enfermedad pese a recibir tratamiento con interferón-beta o que presenten formas clínicas rápidamente progresivas. Consta de una estructura similar a la esfingosina endógena, carece de actividad farmacológica y, mediante un proceso de fosforilación, se transforma en el fosfato de fingolimod que se constituye en la molécula activa. Tiene un mecanismo de acción principal a nivel del sistema inmune y distintos estudios han demostrado que también actúa a nivel del sistema nervioso central.

La eficacia del fingolimod en las formas de EM-RR ha sido demostrada sobre la base de 2 ensayos en fase III; por un lado, el estudio TRANSFORMS, mediante el cual se comparó el tratamiento con fingolimod frente al uso de interferón beta 1a, en dicho ensayo se observó que hubo una reducción del promedio anual de recaídas en aproximadamente un 52% (p < 0.001) y una reducción en la presencia de lesiones activas cerebrales, además de una menor perdida de volumen cerebral. A su vez, en función de los resultados del estudio FREEDOMS, un ensayo en fase III que fue controlado con placebo, se observó que los pacientes tratados con fingolimod presentaron una reducción del grado de progresión de discapacidad, como también una disminución del riesgo anual de recaídas, de la presencia de lesiones activas, del daño tisular y también en el porcentaje de disminución del volumen cerebral a los 2 años.

Mediante el presente trabajo, los autores analizaron los datos disponibles en la bibliografía de la farmacocinética del fingolimod, tanto en estudios en fase I como en estudios clínicos realizados a pacientes con EM.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos de PUBMED, de enero de 2005 a marzo de 2011, y se incluyeron 28 artículos considerados como relevantes para el análisis.

En todos los estudios, se midieron las concentraciones plasmáticas y urinarias de fingolimod, del fingolimod fosfato y de sus metabolitos ácido hexanoico y ácido butanoico.

Metabolismo y excreción del fingolimod

Sobre la base de estudios realizados tanto in vitro, como en animales de experimentación y en sujetos sanos, se ha determinado que el metabolismo del fingolimod se produce a través de 3 vías distintas: 1) una vía de fosforilación reversible mediante la esfingosina quinasa tipo 2, la cual transforma el fingolimod a fosfato de fingolimod, que es el metabolito activo. La desfosforilación del fosfato de fingolimod está catalizada mediante las enzimas fosfato fosfohidrolasa LPP1a y LPP3; 2) mediante un proceso de hidroxilación y oxidación a través del sistema enzimático citocromo P450 (CYP), predominantemente del tipo 4F2, lo que genera metabolitos inactivos de ácido carboxílico; 3) a través de la formación de ceramidas biológicamente inactivas mediante la acción de la (dihidro) ceramida sintetasa.

Los metabolitos encontrados en sangre en mayor proporción son el fingolimod (23.3%), el fingolimod fosfato (10.3%), el metabolito del ácido butanoico (8.3%) y los metabolitos M29 y M30 de la ceramida (8.9 y 7.3%, respectivamente). El ácido butanoico fue el metabolito encontrado en mayor cantidad a nivel urinario, y no se detectaron concentraciones de fingolimod ni de fingolimod fosfato en orina.

Estudios in vitro han demostrado que el CYP4F2 es el responsable del metabolismo oxidativo del fingolimod, motivo por el cual existe poca interacción farmacológica con otras sustancias, ya que escasos agentes utilizan esta vía metabólica.

Unión a las proteínas

Tanto el fingolimod como su molécula activa, el fosfato de fingolimod, tienen una gran afinidad por las proteínas, con una fracción libre de tan sólo el 0.15% y del 0.3%, respectivamente. El fingolimod se une principalmente a la albumina y a las lipoproteínas, mientras que el fosfato de fingolimod se une también a las alfaglucoproteínas y a las gammaglobulinas. Dicha unión proteica no se encuentra alterada en el caso de presencia de compromiso renal o hepático.

Farmacocinética del fingolimod y del fosfato de fingolimod

Distintos estudios han logrado demostrar que el fingolimod tiene una biodisponibilidad cercana al 93%, ya sea administrado por vía oral o por vía intravenosa; a su vez, se ha observado que aumenta su concentración en forma lenta y alcanza una concentración máxima (Cmáx) generalmente entre las 12 y 16 horas posteriores a su administración. Tiene una vida media de aproximadamente de 6 a 9 días de manera independiente de la dosis administrada, presenta un amplio volumen de distribución y una depuración relativamente lenta (6 a 8 litros por hora). Cuando se administra en forma repetida, alcanza una concentración estable a los 28 días del inicio de administración. Según un estudio realizado en sujetos sanos, en el cual se compararon esquemas terapéuticos de fingolimod de 0.5 mg y de 1.25 mg administrados diariamente, se observó que el área bajo la curva y la Cmáx en el grupo que recibió 1.25 mg de fingolimod fue 2.9 veces mayor del que recibió la dosis de 0.5 mg. Estos hallazgos ponen de manifiesto que se consiguen concentraciones sanguíneas estables de fingolimod posterior a los 2 meses de tratamiento continuo y, además, que las concentraciones son proporcionales de acuerdo con la dosis administrada.

A partir de estudios en los cuales se analizó el perfil farmacocinético del fosfato de fingolimod, se ha puesto de manifiesto que dicha molécula logra una concentración máxima de modo más temprano que el fingolimod y que la Cmáx y el área bajo la curva son, aproximadamente, la mitad de la alcanzada con el fingolimod; sin embargo, la vida media de ambos compuestos son similares.

Debido a que el fingolimod es un análogo de la esfingosina, se podría presumir que compartiría la misma vía de absorción que las grasas, por lo cual una comida rica en grasas afectaría la absorción del fármaco. Sobre la base de esta hipótesis, se realizó un estudio donde se observó que la Cmáx y el área bajo la curva no difirieron significativamente cuando se comparó su administración en ayunas y después de la ingesta de comidas, lo cual refleja que es una molécula con buena biodisponibilidad y de absorción prolongada.

Al comparar una población de sujetos sanos con pacientes trasplantados renales, no hubo variaciones en la farmacocinética del fingolimod y del fosfato de fingolimod; tampoco se observaron diferencias significativas con respecto al sexo y a la etnia de los sujetos.

La influencia de la edad en la farmacocinética del fingolimod fue evaluada a través del análisis de 3 estudios en pacientes portadores de trasplante renal, de los cuales 19 eran mayores de 65 años. En dichos ensayos, se observó que la depuración fue un 10.7% más lenta y el volumen de distribución fue un 8.5% menor en los pacientes mayores de 65 años; sin embargo, dichas diferencias no se consideraron estadísticamente significativas.

Existen muy pocos datos de ensayos en adolescentes. En una serie de 7 pacientes jóvenes con trasplante renal que recibieron fingolimod, el análisis de éstos puso de manifiesto que las características farmacocinéticas fueron similares a las de personas adultas.

Debido a que el fingolimod se metaboliza mediante el CYP4F2, se analizó la influencia del daño hepático sobre la farmacocinética de la sustancia. A partir de 2 estudios que incluyeron a pacientes con compromiso hepático, se observó que, si bien no se alteró la Cmáx del fingolimod, se incrementaron el área bajo la curva y la vida media, además de disminuir el grado de depuración; dichos cambios se manifestaron más en el grupo de pacientes con compromiso hepático grave. Con respecto al fosfato de fingolimod, la Cmáx se redujo en, aproximadamente, un 22%, y el área bajo la curva no tuvo cambios en pacientes con compromiso hepático grave. Todos estos hallazgos sugieren que el metabolismo del fingolimod está reducido en sujetos con compromiso hepático. Se debe tener en cuenta que, en los casos de pacientes con daño hepático leve a moderado, no es necesario modificar la dosis pero, en los pacientes con compromiso hepático grave, dicho fármaco debe ser utilizado con precaución o se debe evitar su uso.

En pacientes con compromiso renal grave, se vio que el fingolimod y el fosfato de fingolimod están asociados con un incremento del área bajo la curva en 43% y 14%, respectivamente, y que la Cmáx aumenta en 32% y 25%, en orden respectivo. No obstante, la vida media y la unión a las proteínas es similar a los sujetos sanos, lo que sugiere que no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes renales.

Si se toma en cuenta que escasos fármacos son metabolizados mediante el CYP4F2, se considera que el fingolimod tiene muy poca interacción con otros agentes, lo cual se constató mediante estudios in vitro, en los cuales se observó que tanto el fingolimod como el fosfato de fingolimod no inhiben ni inducen el metabolismo de otras sustancias. Mediante distintos estudios se ha demostrado que inhibidores e inductores del CYP3A no tienen efecto a nivel de la farmacocinética del fingolimod y del fosfato de fingolimod. Sin embargo, se debe considerar que las concentraciones de estas dos moléculas se incrementan si se administran de manera conjunta con el ketoconazol, un fármaco que es inhibidor del CYP4F2.

Conclusiones

Los resultados de distintos estudios en los cuales se ha analizado la farmacocinética tanto del fingolimod como del fosfato de fingolimod demuestran que ambos tienen una biodisponibilidad mayor del 90%, que su absorción no se afecta por la ingesta de alimentos y que, dada su vida media prolongada, se logran concentraciones plasmáticas estables con la administración de una dosis diaria.

A su vez, debido a que el metabolismo del fingolimod se produce a través del sistema enzimático citocromo CYP4F2, dicho agente no causa interacciones farmacocinéticas importantes con otras sustancias. Su farmacocinética no se afecta debido a la presencia de compromiso renal y sólo se debe ajustar la dosis en caso de compromiso hepático grave.

Los autores concluyen que el fingolimod es un nuevo fármaco prometedor en el campo de la terapia farmacológica en pacientes con EM y tiene un perfil farmacocinético predecible, lo que permite la administración eficaz de una única dosis diaria por vía oral.

 

Ref : FARMA, NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología