Farmacocinética, Farmacodinamia y Ensayos Terapéuticos sobre Belinostat

• TITULO : Farmacocinética, Farmacodinamia y Ensayos Terapéuticos sobre Belinostat
• AUTOR : Poole R
• TITULO ORIGINAL : Belinostat: First Global Approval
• CITA : Drugs 74(13), Sep 2014
• MICRO : En esta reseña se analizan los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos y los ensayos clínicos sobre el belinostat.

 

Introducción

Las enzimas histonas desacetilasas(HDAC) están involucradas en las vías de regulación epigenética de la progresión del cáncer. Las histonas acetiltransferasas y las HDAC son los moduladores principales de la modificación estructural de la cromatina que regula la tasa de transcripción genética. La acetilación de las histonas activa la expresión genética, mientras que la desacetilación suprime la expresión. En el caso del cáncer, la desacetilación de las histonas produce el silenciamiento de los genes supresores tumorales y promueve el crecimiento tumoral. Los inhibidores de las  HDAC representan una nueva terapia contra el cáncer. La inhibición de las HDAC podría reactivar los genes supresores tumorales y, si bien no se dilucidó completamente su mecanismo de acción, los inhibidores de las HDAC parecen actuar mediante la inducción de la apoptosis, la interrupción de la progresión del ciclo celular y la inhibición de la angiogénesis. Los inhibidores de las HDAC, también permiten superar la resistencia epigenética a los agentes quimioterápicos. Tanto las HDAC como la histona H4 muestran sobreexpresión en las células del linfoma de células T periféricas (LCTP) en comparación con las células linfoides normales. El belinostat es un inhibidor tipo hidroxamato de las HDAC tipo I, II y IV que recibió la primera aprobación global en los Estados Unidos el 3 de julio de 2014 para el tratamiento intravenoso del LCTP en recaída o refractario en los adultos. Este agente se aprobó para su uso como monoterapia en una dosis recomendada de 1 000 mg/m² para ser administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos una vez por día los días 1 a 5 cada 21 días hasta la aparición de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La Food and Drug Administration (FDA) decidió la aprobación acelerada del belinostat sobre la base de la tasa y duración de la respuesta observada en un estudio en fase II de tipo abierto donde se lo utilizó como monoterapia en 129 pacientes con LCTP en recaída o refractario. Los requerimientos poscomercialización incluyeron un ensayo confirmatorio en fase III en el cual el belinostat se combinó con ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y prednisona (CHOP) en comparación con el régimen CHOP solamente como tratamiento de primera línea del LCTP. Actualmente, la formulación intravenosa de belinostat está disponible a nivel mundial para una amplia gama de neoplasias hematológicas y tumores sólidos, tales como timoma, leucemia mieloide aguda, cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de ovario y carcinoma hepatocelular (CHC); mientras que está en las fases iniciales de elaboración clínica la formulación oral para el tratamiento del linfoma y los tumores sólidos como el CPCNP.

En esta reseña se analizan los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos y los ensayos clínicos sobre el belinostat.

 

Farmacodinamia

El belinostat inhibe las HDAC clase I, II y IV, lo cual provoca la acumulación de las histonas acetiladas y otras proteínas y la consiguiente detención del ciclo celular o la apoptosis. Este agente inhibe preferentemente a la HDAC de las células tumorales en concentraciones inferiores a 250 nmol/l. Además de inducir la apoptosis, el belinostat provoca la reexpresión de los genes supresores tumorales que están silenciados epigenéticamente en las células cancerosas. El belinostat reprime la expresión de survivina junto con el incremento en la expresión del transformador del factor de crecimiento (TGF) beta del receptor II. El belinostat demostró actividad en diferentes modelos de tumores sólidos y hematológicos en los estudios preclínicos como el cáncer de vejiga, de tiroides, páncreas, próstata, mama, colon, ovario, CPCNP y cabeza y cuello. En diversos ensayos in vitrose documentó que el belinostat actúa sinérgicamente con el inhibidor proteasómico, bortezomib. En un estudio en fase I de escalonamiento de dosis, 46 pacientes con tumores sólidos avanzados recibieron dosis de belinostat entre 150-1 200 mg/m² en infusión intravenosa los días 1 a 5 cada 21 días. La hiperacetilación de la histona H4 se observó en las células mononucleares periféricas después de cada dosis de belinostat y persistió durante 4 y 24 horas, según la dosis, con efectos más persistentes con las dosis más altas; los niveles de interleuquina 6 también aumentaron luego de la administración de la droga. Se produjo la estabilización de la enfermedad en el 39% de los casos y se asoció con la segmentación dependiente de caspasa de la citoqueratina-18.

 

 

Farmacocinética

El belinostat se metaboliza extensamente en el hígado y menos del 2% de la dosis administrada se recupera sin cambios en la orina. Aproximadamente el 40% se excreta por vía renal. La exposición al agente en el líquido cefalorraquídeo fue inferior al 1% de la exposición plasmática total. El belinostat se metaboliza principalmente por la enzima uridina difosfato-glucuronil transferasa 1A1 (UGT1A1) a belinostat glucurónido y debe evitarse el uso concomitante con fármacos que inhiban la UGT1A1. La actividad de UGT1A1 es inferior en los pacientes homocigotas para el alelo UGT1A1*28.

Los datos en conjunto provenientes de ensayos en fase I/II demostraron que el belinostat en dosis de 150-1 200 mg/m² tiene una vida media de eliminación de 1.1 hora y una depuración plasmática total de 1 240 ml/min. El volumen de distribución de la droga es similar al del agua corporal total. La unión a proteínas osciló entre el 92.9% y 95.8% en los estudios in vitro para concentraciones de belinostat de 500 a 25 000 ng/ml. En un ensayo de escalonamiento de dosis en fase I con 17 pacientes con CHC tratados con belinostat a 600 a 1 400 mg/m² en infusión intravenosa los días 1 a 5 cada 21 días, se encontró que la farmacocinética fue lineal, con una depuración plasmática rápida. La concentración plasmática máxima (C_máx) y el área bajo la curva concentración tiempo (ABC_0-24) aumentó con la dosis y osciló entre 88.2 y 174.4 µmol/l y 61.3 y 149 h.µmol/l, respectivamente. El tiempo requerido para alcanzar la C_máx (T_máx) fue de 0.33 a 0.64 h y la vida media fue de 3.54 a 4.14 h. La depuración osciló entre 52.6 l/h y 70.5 l/h y el volumen de distribución entre 268.3 y 409.2 l.

La exposición al belinostat no se alteró en las personas con una depuración de creatinina superior a 39 ml/min; pero hay datos insuficientes como para utilizarlo en aquellas con valores de 39 mg/min o menos. Se encontró un aumento en la exposición en los pacientes con insuficiencia hepática y aquellos con insuficiencia hepática moderada a grave se excluyeron de los ensayos clínicos, por lo que no pueden establecerse recomendaciones para estos casos.

 

Ensayos terapéuticos

El belinostat se evaluó en diversas neoplasias hematológicas y tumores sólidos. La dosis utilizada en la mayoría de los ensayos fue de 1 000 mg/m² en infusión intravenosa durante 30 minutos una vez por día los días 1 a 5 de un ciclo de 21 días.

La aprobación acelerada del belinostat en los Estados Unidos se basó en la tasa de respuesta y la duración de la respuesta en el estudio en fase II BELIEG. El diseño de esta investigación fue de tipo abierto, multinacional, de grupo único que incluyó 129 pacientes con LCTP que no respondieron a una terapia sistémica previa. Los participantes recibieron una mediana de 2 ciclos (1-33 ciclos). El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta global según los criterios del International Workshop Criteria (IWC). En 120 pacientes con confirmación histológica de LCTP, la tasa de respuesta global fue del 25.8% (10.8% respuestas completas y 15% respuestas parciales). La mediana de la duración de las respuesta fue de 8.4 meses y la mediana del tiempo para la respuesta fue de 5.6 semanas. En 9 personas fue posible la realización de un trasplante de células madre (7.5%). La tasa de respuesta global en el subgrupo de 22 pacientes con linfoma de células T angioinmunoblástico fue del 45% y la mediana de duración de la respuesta de 7.5 meses, con una supervivencia libre de progresión de 9.2 meses.

Un ensayo en fase II en pacientes con linfoma de células B agresivo refractario se interrumpió debido a la falta de respuesta temprana; la tasa de respuesta global fue del 10.5%.

En las neoplasias hematológicas (leucemia linfocítica crónica, linfoma difuso de células B grandes) se observaron estabilizaciones de la enfermedad, pero no respuestas parciales o completas. La combinación de belinostat y bortezomib mostró actividad en un ensayo de fase I en personas con leucemias agudas refractarias o en recaídas, síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia mieloide crónica en crisis blástica, con 1 respuesta completa y 2 parciales en 22 pacientes. La monoterapia con belinostat mostró actividad limitada en individuos con SMD, con 2 o más tratamientos previos, con una tasa de respuesta global del 5%, una duración de la respuesta de 2.1 meses y una mediana de tiempo hasta la progresión de 14.9 meses; la tasa de supervivencia global al año fue del 71%. El belinostat demostró beneficios clínicos cuando se administró solo o en combinación con dexametasona en los pacientes con mieloma múltiple con fracaso a por lo menos 2 tratamientos previos, con 1 respuesta completa y 5 estabilizaciones de la enfermedad en los 6 individuos evaluados.

La monoterapia con belinostat demostró actividad en los pacientes con CHC irresecable en un ensayo en fase I/II exploratorio, con estabilización de la enfermedad en el 45.2% de los casos y respuesta parcial en el 2.4% (criterios Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]); la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 2.6 meses y de la supervivencia global de 6.6 meses.

La monoterapia con belinostat no demostró actividad como terapia de segunda línea para el mesotelioma pleural maligno en un estudio en fase II.

La monoterapia con belinostat mostró actividad en el cáncer de ovario micropapilar y en el cáncer de ovario epitelial resistente al platino en una investigación en fase II, con estabilización de la enfermedad en 10 de 14 de los primeros y en 9 de 18 de los segundos. La mediana de la supervivencia libre de enfermedad fue de 13.4 meses y 2.3 meses, respectivamente. La combinación de belinostat más carboplatino y paclitaxel aportó beneficios clínicos en un ensayo en fase II en mujeres con cáncer de ovario intensamente tratadas previamente, con una tasa de respuesta global del 42.8% según los criterios RECIST y del 52.2% con los criterios del Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). La tasa de respuesta global fue superior en los tumores con sensibilidad al platino en comparación con los resistentes. La mediana de la supervivencia libre de progresión a 6 meses fue del 48%. Hubo actividad limitada con la combinación de belinostat y carboplatino en un estudio en fase II en mujeres con cáncer de ovario resistente al platino, con una tasa de respuesta global del 7.4% y una tasa de supervivencia libre de progresión a 6 meses del 29.6%, actividad que no se consideró suficiente como para pasar a la segunda etapa de la investigación.

La monoterapia con belinostat demostró actividad leve en un ensayo en fase II en personas con tumores epiteliales tímicos (timoma o carcinoma tímico) avanzados tratadas previamente con regímenes basados en platino; con una tasa de respuesta global del 8%. La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 5.8 meses y la supervivencia global de 19.1 meses. La combinación de belinostat con ciclofosfamida demostró actividad en los pacientes con neoplasias tímicas avanzadas sin tratamientos previos en una investigación de fase I/II, con una tasa de respuesta global del 54%.

La monoterapia con belinostat produjo estabilización de la enfermedad (39%) en un estudio de escalonamiento de dosis en fase I, en personas con tumores sólidos refractarios en estadios avanzados. La combinación de belinostat, carboplatino y paclitaxel fue bien tolerada y mostró alguna actividad en los pacientes con tumores sólidos en una investigación en fase I. También, se encontró una estabilización de la enfermedad prolongada en un ensayo en fase II en los pacientes con tumores sólidos avanzados tratados con belinostat más ácido 13-cis-retinoico. La combinación de belinostat más cisplatino más etopósido se evaluó en un estudio en fase I con pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) no tratados previamente, o con cánceres en recaída o refractarios o avanzados y 6 pacientes, 3 de ellos con CPCP mostraron respuestas parciales.

 

Efectos adversos

La información de prescripción del belinostat incluye precauciones y advertencias referidas al riesgo de trombocitopenia, leucopenia, infecciones graves, hepatotoxicidad y síndrome de lisis tumoral y el potencial daño fetal en embarazadas. No debe administrarse en personas con infecciones activas y se recomienda el monitoreo con hemograma y función hepática. En el estudio BELIEF, se produjeron efectos adversos de cualquier grado en el 20% o más de los 129 pacientes con LCTP tratados con monoterapia con belinostat, tales como anemia, fatiga, fiebre, vómitos, constipación, diarrea, disnea, erupciones cutáneas y edemas periféricos. El 47.3% de los individuos presentó efectos adversos graves dentro de los 30 días de tratamiento como neumonía, fiebre, infecciones, anemia, aumento de los niveles de creatinina, trombocitopenia y fallo multiorgánico.

 

Conclusión

El belinostat recibió su primera aprobación global el 3 de julio de 2014 para el tratamiento del LCTP en recaída o refractario en adultos estadounidenses.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neumonología