Farmacocinética Seguridad de la Mesalamina de Matriz Múltiple en Niños y Adolescentes

• TITULO : Farmacocinética Seguridad de la Mesalamina de Matriz Múltiple en Niños y Adolescentes
• AUTOR : Cuffari C, Pierce D, Martin P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Randomized Clinical Trial: Pharmacokinetics and Safety of Multimatrix Mesalamine for Treatment of Pediatric Ulcerative Colitis
• CITA : Drug Design, Development and Therapy (10): 593-607, Feb 2016
• MICRO : Los niños y adolescentes con colitis ulcerosa que recibieron mesalamina de matriz múltiple tuvieron perfiles farmacocinéticos de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) y acetil-5-ASA similares a los datos históricos de los adultos. La tolerabilidad del fármaco fue buena para todas las dosis y los grupos etarios.

Introducción 

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al colon y al recto. Se caracteriza por ciclos de remisión y recaídas. Si bien su incidencia es máxima en la adultez temprana, constituye una de las enfermedades crónicas más prevalentes en la edad pediátrica, con una tasa de incidencia de 2.1 por 100 000 niños en los Estados Unidos.

Los objetivos principales del tratamiento de la CU son la inducción y mantenimiento de la remisión de la enfermedad, con el fin de mejorar la calidad de vida. Entre los agentes terapéuticos las formulaciones orales con ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), como la mesalamina de matriz múltiple, demostraron ser eficaces en la inducción y mantenimiento de la remisión de la CU. Estos agentes se recomiendan como la terapia de primera línea en los adultos con CU leve a moderadamente activa. En los niños con CU, las formulaciones con 5-ASA también se utilizan como terapia de primera línea; aunque hay pocos estudios sobre su eficacia y seguridad. Sólo se cuenta con unos pocos estudios clínicos controlados y aleatorizados sobre la inducción o mantenimiento de la remisión con las formulaciones con 5-ASA en los niños con CU y no hay ningún producto con 5-ASA aprobado para el mantenimiento de la remisión.

El objetivo de la presente investigación fue evaluar los perfiles farmacocinéticos y de seguridad de 5-ASA y su metabolito acetil-5-ASA luego de la administración por vía oral una vez por día de mesalamina de matriz múltiple en tres dosis diferentes (30, 60 o 100 mg/kg/día) durante siete díasen niños y adolescentes con CU.

Métodos

El diseño del estudio fue en fase I, multicéntrico, aleatorizado, de tipo abierto, de tres grupos, realizado en 12 instituciones de tres países (Estados Unidos, Polonia y Eslovaquia). Participaron niños y adolescentes entre 5 a 17 años con diagnóstico de CU por lo menos tres meses antes, con un peso entre 18 y 82 kg. Los participantes se aleatorizaron para recibir mesalamina de matriz múltiple a 30, 60 o 100 mg/kg/día (hasta un máximo de 4800 mg/día) una vez por día, a la mañana, durante siete días. Se obtuvieron muestras de sangre antes de la dosis los días 5 y 6, y de sangre y orina los días 7 y 8 para determinar la farmacocinética y las evaluaciones de seguridad. Las concentraciones en sangre y orina de 5-ASA y acetil 5-ASA se analizaron por análisis no compartimentales y se utilizaron para elaborar un modelo farmacocinético poblacional.

La seguridad se determinó por el informe de los efectos adversos en cada consulta y la evaluación de los parámetros de laboratorio, el examen físico, los signos vitales, el electrocardiograma de 12 derivaciones. Los análisis de seguridad se realizaron en todos los participantes que recibieron una dosis o más de la droga en estudio y con una o más evaluaciones de seguridad. Se presentaron estadísticas sumarias estratificadas por edad (5-12 años y 13-17 años) para todos los parámetros farmacocinéticos. El modelo farmacocinético poblacional se elaboró mediante un modelo de efectos mixtos no lineal. Los parámetros farmacocinéticos se estimaron con el método de simulación de Monte Carlo.

Resultados

Participaron 52 pacientes y el estudio se realizó entre octubre de 2010 y junio de 2013. Veintiún participantes (5 niños y 16 adolescentes) se incluyeron al azar en el grupo de 30 mg/kg/día de mesalamina de matriz múltiple, 22 (4 niños y 18 adolescentes) en el grupo de 60 mg/kg/día y 9 (7 niños y 2 adolescentes) en el grupo de 100 mg/kg/día.

Las concentraciones plasmáticas de 5-ASA alcanzaron su máximo a las 6 o 9 horas luego de la dosis (dosis de 30 y 60 mg/kg/día, respectivamente), con un pico secundario a las 24 horas de la dosis; para la dosis de 100 mg/kg/día, se alcanzó a las dos horas, pero solo hubo nueve participantes en este grupo. Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio para 5-ASA se alcanzaron a los cinco días para todas las dosis. El séptimo día, la exposición sistémica a 5-ASA aumentó de modo proporcional a la dosis entre las dosis de 30 y 60 mg/kg/día, pero de modo subproporcional entre las dosis de 60 y 100 mg/kg/día. Sobre la base de la recuperación urinaria, los porcentajes (media) de 5-ASA absorbidos de la mesalamina de matriz múltiple fueron del 29.4%, 27% y 22.1%, para las dosis de 30, 60 y 100 mg/kg/día, respectivamente. Se notó una gran variabilidad entre los participantes para el área bajo la curva (ABC_24h) y la concentración máxima, con coeficientes de variación entre el 36% al 52% y el 52% al 60%, respectivamente. La media de la depuración renal osciló entre 5 a 6.5 l/h, con una tendencia a disminuir con el incremento de la dosis. Los perfiles de concentración plasmática tiempo de acetil-5-ASA fueron similares a los de la droga madre (5-ASA). No hubo diferencias aparentes en la exposición sistémica de 5-ASA y acetil-5-ASA entre los niños y los adolescentes.

La farmacocinética de 5-ASA y acetil-5-ASA se describió adecuadamente por el modelo estructural farmacocinético poblacional, que comprendió una absorción de primer orden entre dos compartimentos de depósito, los tiempos de retraso en la absorción y compartimentos centrales separados para 5-ASA y acetil-5-ASA, con los respectivos compartimentos urinarios para la depuración renal. El modelo farmacocinético poblacional se utilizó para estimar los perfiles de estado de equilibrio simulado para 5-ASA y acetil-5-ASA para cuatro grupos de peso (18-23, 24-35, 36-50 y 51-90 kg) en dosis planificadas altas (1800, 2400, 3600 y 4800 mg) y en dosis planificadas bajas (900, 1200, 1800 y 2400 mg) en 80 personas con 1000 replicaciones. La variabilidad en la exposición en estado de equilibrio predicha en niños y adolescentes fue de aproximadamente el 50% para el ABC para 5-ASA y 40%-45% para el ABC para acetil-5-ASA, similares a lo observado previamente en los adultos en dosis comparables.

La incidencia de eventos surgidos con el tratamiento fue del 19.2% y todos fueron leves a moderados. Las tasas de incidencia fueron similares entre los diferentes grupos de dosis. Los eventos adversos más frecuentes surgidos con el tratamiento fueron el dolor abdominal, el dolor musculoesquelético y la cefalea (3.8% de los participantes). No hubo interrupciones del tratamiento debido a los efectos adversos. No se observaron diferencias significativas entre los grupos etarios en la aparición, gravedad de los efectos adversos y su relación con la medicación; así como en las alteraciones en los parámetros bioquímicos, hematológicos, análisis de orina o los signos vitales.

Discusión y Conclusión

Según los autores, el suyo fue el primer estudio que evaluó la seguridad y la farmacocinética de la mesalamina de matriz múltiple en niños y adolescentes con diagnóstico de CU. Este agente fue seguro y bien tolerado, sin aparición de eventos adversos graves surgidos con el tratamiento o que llevasen a su interrupción. La incidencia de efectos adversos surgidos con el tratamiento, de alteraciones en los parámetros de laboratorio y otros parámetros de seguridad fue baja y comparable entre las dosis y los grupos etarios. Los perfiles farmacocinéticos de 5-ASA y acetil-5-asa en dosis de 30 y 60 mg/kg una vez por día fueron similares a los encontrados históricamente en adultos luego de una dosis diaria de 2400 mg y los correspondientes a la dosis de 100 mg/kg fueron semejantes a la dosis diaria de 4800 mg en los adultos.

La farmacocinética en estado de equilibrio de 5-ASA y acetil-5-ASA se alcanzó al quinto día para todas las dosis y la exposición sistémica de ambos al séptimo día aumentó de modo proporcional con la dosis para las dosis entre 30 y 60 mg/kg/día. La media del ABC_24h y la concentración máxima aumentaron subproporcionalmente entre las dosis de 60 y 100 mg/kg/día, debido posiblemente al máximo establecido en 4800 mg/día. La evaluación de la proporcionalidad de la dosis debe interpretarse con precaución debido a la gran variabilidad farmacocinética entre las personas y el pequeño tamaño de la muestra (n = 9) que recibió la dosis de 100 mg/kg/día.

La variabilidad en el estado de equilibrio predicho en el modelo farmacocinético poblacional en los niños y adolescentes fue similar a la variabilidad observada para los adultos para el ABC de 5-ASA y el ABC de acetil-5-ASA. La absorción a partir de dos depósitos, descrita en el modelo final, es congruente con los comprimidos de mesalamina de matriz múltiple, que liberan una dosis inicial de 5-ASA a partir de la desintegración entérica, seguido por la liberación del centro del comprimido a lo largo del íleon terminal y el colon. Los resultados del presente análisis indican que el régimen de dosis propuesto para evaluar la seguridad y eficacia de la mesalamina de matriz múltiple en los niños y adolescentes probablemente produzca exposiciones a 5-ASA y acetil-5-ASA dentro del rango de exposición y con la seguridad y eficacia ya establecida en los adultos.

En conclusión, los niños y adolescentes con CU que recibieron mesalamina de matriz múltiple tuvieron perfiles farmacocinéticos de 5-ASA y acetil-5-ASA similares a los datos históricos de los adultos. La tolerabilidad del fármaco fue buena para todas las dosis y los grupos etarios.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología